Une protéine nouvellement identifiée pourrait jouer un rôle important dans les changements métaboliques associés à la SLA

Dans le cadre d’une nouvelle série d’études menées par Robert Kalb, M.D. – rattaché à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie et à l’école de médecine de l’Université de Philadelphie – ainsi que ses collègues, des modèles in vitro et in vivo de la SLA ont été utilisés pour établir un lien entre l’expression du gène mutant SOD-1 ou TDP-43 et les modifications aux mécanismes de régulation clés intervenant dans le maintien des niveaux d’énergie sur le plan cellulaire. 

Au cours des dernières années, des études ont permis d’établir que chez certains modèles souris de la SLA, de même que dans un sous-groupe de patients SLA, il se produit une altération dans l’équilibre énergétique qui ne peut être expliquée par les paramètres associés aux symptômes de la SLA. La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est un senseur clé de l’état énergétique de la cellule et les auteurs ont formulé l’hypothèse qu’elle pourrait être activée chez les modèles de la SLA. Leurs études ont bien démontré un accroissement de l’activité de l’AMPK, tant dans les cultures cellulaires mixtes dérivées de la moelle épinière que chez un modèle souris exprimant le gène mSOD-1 (superoxyde dismutase 1 cuivre/zinc mutant) – un gène en cause dans certains cas familiaux de la SLA. Par l’ajout d’un antagoniste de l’AMPK, les chercheurs ont observé qu’ils pouvaient prévenir, in vitro, la mort des motoneurones induite par le mSOD-1.

Afin de mieux comprendre le rôle de l’AMPK in vivo, l’équipe du docteur Kalb a utilisé l’organisme modèle Caenorhabditis elegans (un vers rond) qui exprime le mSOD-1. L’activité locomotrice – manifestée par la nage et la reptation – était notablement réduite chez ces vers transgéniques. Les chercheurs ont toutefois réussi à remédier en partie à la perte fonctionnelle en supprimant l’activité de l’AMPK. Dans le cadre d’autres travaux connexes, les chercheurs ont utilisé un autre vers exprimant le gène mutant TDP-43, également en cause dans certains cas de SLA familiale. Comme pour les modèles du mSOD-1, ces vers ont manifesté une déficience locomotrice partiellement réversible grâce à la réduction de l’activité de l’AMPK.

Considérées dans leur ensemble, ces études intrigantes suggèrent que l’AMPK, ainsi que d’autres voies moléculaires connexes en aval, pourraient bien permettre d’établir un lien entre les changements métaboliques accusés, l’atrophie musculaire et la dégénérescence des neurones qui caractérisent la SLA. Ces découvertes pourraient également mener à de nouvelles orientations dans la mise au point de traitements pour la SLA, ainsi que pour d’autres maladies neurodégénératives.

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