La recherche demande du temps
Un projet de recherche typique comprend une hypothèse ou une question et dure entre trois et cinq ans. Souvent, lorsqu’un projet est en cours, de nouvelles questions apparaissent. Ainsi, un simple projet mène souvent de manière directe à un nouveau projet. Les objectifs des projets de recherche sur la SLA sont de comprendre les mécanismes de destruction des motoneurones et de déterminer les façons de faire en sorte que ces motoneurones restent vivants et fonctionnent normalement. Les motoneurones sont les cellules du cerveau et de la moelle épinière responsables de la contraction musculaire consciente (c.-à-d. de la fonction musculaire). Ces cellules nerveuses sont la principale cible de dégénérescence dans la SLA. Afin de comprendre ce dont les motoneurones ont besoin pour fonctionner correctement, il faut les étudier dans des conditions normales, puis dans des conditions où ils sont « stressés ». Ce stress peut prendre la forme d’une modification du degré d’oxydation, de l’expression de gènes ou de protéines spécifiques ou de l’exposition à divers niveaux de composés toxiques. On peut étudier les motoneurones en tant que population de cellules isolées (in vitro) ou en combinaison avec d’autres types de cellules (également in vitro). Pour étudier les cellules plus en détail, les gènes (c.-à-d. l’ADN) ou les protéines peuvent être isolés à l’intérieur des cellules puis examinés en requérant à une technologie de pointe. Dans certains cas, les chercheurs examinent les propriétés fonctionnelles des protéines à des emplacements bien précis dans les motoneurones (c.-à-d. les récepteurs dans la membrane ou les organites intracellulaires chargés de générer de l’énergie) en utilisant d’autres techniques très sophistiquées.

La recherche coûte cher
Un seul projet de recherche coûte en moyenne 120 000 à 140 000 $ par an pendant trois ou cinq ans. Ce coût ne comprend pas l’appui salarial au chercheur principal (spécialiste des sciences fondamentales ou clinicien), ni aux étudiants de troisième cycle ou aux chercheurs universitaires chargés d’exécuter le projet.

Les découvertes scientifiques fondamentales mènent à des traitements potentiels de la SLA
Lorsque les chercheurs effectuent une avancée prometteuse à la suite de travaux de science fondamentale, il faut la vérifier par des études qui utilisent des modèles animaux de la SLA. Plusieurs modèles de ce type existent; il s’agit principalement de souris. Quelques modèles rats existent également et sont plus utiles pour tester les interventions thérapeutiques qui nécessitent des méthodes chirurgicales. Les études sur les animaux prennent entre un et deux ans. L’industrie pharmaceutique doit ensuite s’approprier les résultats positifs de ces « tests précliniques » et les transposer en traitements sûrs qui peuvent cibler efficacement le système nerveux chez les humains.

Progrès importants réalisés au cours des dix dernières années
Au cours des quinze dernières années, le nombre de projets de recherche sur la SLA a connu une augmentation considérable (recherche fondamentale et clinique). Nous ne mentionnerons ici que quelques-uns des domaines importants sur lesquels la recherche a porté au cours des dix dernières années.

• Rôle de la glie/de l’inflammation | Les motoneurones du cerveau et de la moelle épinière sont en contact avec un grand nombre de cellules avoisinantes; certaines d’entre elles sont également des cellules nerveuses, mais beaucoup d’autres ne le sont pas. Ces cellules, appelées glie, servent à fournir et à maintenir un environnement créant des conditions favorables pour les motoneurones. Récemment, on a également reconnu que les cellules gliales peuvent subir des changements qui leur confèrent des propriétés très nocives. Ce processus s’appelle la neuro-inflammation. Il y a environ dix ans, les chercheurs ont testé des médicaments anti-inflammatoires pour vérifier s’il s’agirait d’agents susceptibles de ralentir ou d’interrompre la progression de la SLA, mais les essais cliniques n’ont pas été concluants. Depuis ces résultats décevants, plusieurs laboratoires ont étudié la glie et le processus neuro-inflammatoire plus en détail afin de trouver de meilleurs composés et stratégies d’administration. Un nouvel agent ayant des chances d’agir sur le système glial fera sous peu l’objet d’essais cliniques. La Société canadienne finance la recherche dans le domaine de la neuro-inflammation.
• Cellules souches | Les cellules souches sont des cellules indifférenciées qui ont le potentiel de se diviser et de se transformer en types cellulaires distincts. Des questions juridiques et éthiques entourant l’isolement et la caractérisation des cellules souches d’origine humaine ont limité l’étude de ces cellules et l’expérimentation visant à découvrir des approches thérapeutiques. Il y a plusieurs années, la possibilité d’utiliser des cellules isolées provenant de la peau d’un sujet humain adulte (ou d’autres sources de tissus) afin de préparer des populations semblables à des cellules souches a entraîné une explosion de la recherche dans ce domaine. Les études publiées depuis la première découverte ont confirmé que la peau prélevée sur des patients atteints de SLA peut être utilisée pour produire des cellules souches qui possèdent de nombreuses caractéristiques propres aux cellules embryonnaires ou fœtales. D’autres travaux sont en cours afin de définir et de confirmer les facteurs nécessaires à la transformation de ces cellules souches en motoneurones ou en cellules qui pourraient entourer les motoneurones, favoriser leur fonctionnement et les protéger. Les premiers essais cliniques américains approuvés par la FDA et permettant l’utilisation de cellules souches chez les patients atteints de SLA sont actuellement en cours. Cette étude utilise des cellules souches neurales dérivées d’un embryon. Son objectif est d’établir un protocole sûr pour transplanter les cellules souches dans la moelle épinière des patients et s’assurer que la greffe n’entraîne aucun effet nocif mesurable. De nombreuses questions restent toutefois en suspens : les cellules souches survivent-elles réellement après la greffe? En quelle sorte de cellules se transforment-elles? Formeront-elles des tumeurs ou conduiront-elles à des néoplasmes dans la moelle épinière? Aideront-elles les motoneurones à survivre plus longtemps? Et bien entendu, contribueront-elles à ralentir ou à interrompre la progression de la SLA? La Société canadienne finance la recherche dans le domaine de la différenciation et du fonctionnement des cellules souches.
• Marqueurs diagnostiques | Une des difficultés importantes qu’éprouvent les patients atteints de SLA est le délai entre la manifestation initiale des pertes fonctionnelles (symptômes) et la confirmation du diagnostic. En plus des conséquences psychologiques de l’incertitude pour les personnes atteintes et leurs proches, les cliniciens et les scientifiques pensent que ce délai représente une occasion manquée de sauver un certain nombre de motoneurones – qui sont en processus de dégénérescence, mais qui ne sont pas encore irrémédiablement détruits – à l’aide d’un traitement quelconque dont ils pourraient disposer. Il y a donc un besoin urgent de trouver des marqueurs diagnostiques – prenant la forme de composés qui peuvent être facilement mesurés dans le sang, le liquide céphalorachidien ou les tissus prélevés par biopsie; ou encore d’épreuves non invasives utilisant l’imagerie médicale du système nerveux afin d’accélérer la confirmation du diagnostic. De plus, des marqueurs de l’évolution de la maladie sont nécessaires afin de fournir des réponses le plus rapidement possible sur l’efficacité des traitements testés dans les essais cliniques. La Société canadienne finance la recherche sur les marqueurs diagnostiques de la SLA.
• Nouveaux gènes | Environ 10 % des cas de SLA résultent d’une transmission héréditaire directe des mutations d’un gène parmi différents gènes possibles (on parle alors de SLA familiale ou SLAf). Bien que la plupart des cas de SLA ne soient pas héréditaires (on parle alors de SLA sporadique), la majorité des cas de SLA familiale sont indistinguables de la forme sporadique sur le plan clinique. En conséquence, les informations obtenues à la suite de l’étude des gènes identifiés dans la forme familiale de la maladie devraient fournir des indices sur les mécanismes et les voies de signalisation intracellulaires qui sont également pertinents dans les cas de la forme sporadique. Le premier gène responsable de la forme familiale de la SLA a été identifié en 1993 (mutations du SOD-1). Au cours des dix dernières années, les chercheurs ont découvert cinq nouveaux gènes. Les gènes déjà identifiés en matière de SLAf ont servi de base pour créer des modèles de laboratoire (de type cellulaire ou prenant la forme d’un organisme entier). La plus grande partie de ce que nous avons appris sur les mécanismes de la SLA au cours des 20 dernières années provient de la création et de l’étude de ces modèles. De plus, ces modèles remplissent une fonction importante dans l’élaboration des traitements puisqu’ils sont utilisés pour le criblage « préclinique » de traitements potentiels avant d’être développés en vue des essais cliniques sur les humains. Enfin, le dépistage génétique est à même de confirmer rapidement le diagnostic chez les personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie. Des méthodes thérapeutiques expérimentales sont actuellement testées sur les sujets humains dans le cadre d’études pilotes centrées uniquement sur la SLAf. La Société canadienne finance la recherche permettant d’identifier et de caractériser les gènes en cause dans la SLA.
• Agrégation et protéines de sécrétion | Les scientifiques canadiens sont des chefs de file mondiaux dans ce domaine de recherche. Il y a environ quinze ans, les chercheurs ont découvert que les protéines mutantes SOD-1 formaient des amas (appelées agrégats) à l’intérieur des motoneurones. Ceci a ouvert la porte à tout un champ d’études visant à comprendre pourquoi les protéines s’agglomèrent à l’intérieur des cellules et ce qui peut être fait pour minimiser ou prévenir ce phénomène. Au cours des cinq dernières années, les chercheurs ont associé trois des gènes nouvellement identifiés dans la forme familiale de la SLA à la formation de ces agrégats. Chaque cellule dispose de plusieurs mécanismes pour se débarrasser des protéines mutantes ou mal formées; lorsque ces mécanismes ne fonctionnent pas efficacement dans les motoneurones, il y a dégénérescence. Des traitements potentiels visant à minimiser la formation de ces agrégats ou à activer les voies d’élimination naturelles à l’intérieur des motoneurones sont en cours de développement; l’un d’entre eux en est à la première phase des essais cliniques. De plus, au cours des cinq dernières années, les études ont démontré que les motoneurones peuvent sécréter la protéine SOD-1 mutante ou mal repliée (in vitro) et que les cellules adjacentes peuvent ensuite absorber la protéine. Une des principales hypothèses actuelles est que ce phénomène peut être à la base du processus inflammatoire des cellules gliales qui entourent les motoneurones et de plus, peut jouer un rôle important dans la progression de la dégénérescence des motoneurones d’une région du système nerveux à une autre. La Société canadienne finance la recherche portant sur le traitement des protéines mal repliées et les stratégies visant à neutraliser les protéines mutantes après leur sécrétion par les motoneurones.
• Mitochondries | Les mitochondries sont des vésicules microscopiques situées à l’intérieur de toutes les cellules du corps. Elles sont les générateurs d’énergie des cellules. Les motoneurones ont besoin d’énormément d’énergie pour communiquer les signaux qui proviennent du cerveau à leur cible ultime, le muscle. Ainsi, les motoneurones contiennent généralement un grand nombre de mitochondries. Les mitochondries servent également à surveiller les molécules clés qui indiquent l’état général de la cellule; lorsque certaines molécules signal sont présentes, les mécanismes de la mort cellulaire sont activés. Ces vésicules ont été un constant sujet d’étude en ce qui a trait à la SLA au cours des quinze dernières années. Des études continuent de confirmer le rôle essentiel des mitochondries dans la survie des motoneurones et fournissent des détails de plus en plus pointus sur leur rôle en matière de régulation intracellulaire. Un nouvel essai clinique sur un composé que l’on pense être capable de protéger les neurones en appuyant les mitochondries est passé à la phase III (l’étape finale d’un essai clinique) au début de l’année. Cette étude à très grande échelle se déroule dans des centres aux États-Unis, au Canada et en Europe. La Société canadienne finance la recherche visant à caractériser les rôles des mitochondries dans le fonctionnement sain des motoneurones.
• Biomarqueurs | La grande difficulté en ce qui concerne le traitement des patients atteints de SLA est la période de temps qui s’écoule entre la première visite clinique liée aux symptômes et le diagnostic officiel de la maladie. L’établissement du diagnostic peut prendre jusqu’à 18 mois. Ce laps de temps est considéré comme une période propice au ralentissement de la progression de la maladie et à la protection des unités motrices qui demeurent fonctionnelles. L’objectif de plusieurs projets de recherche financés par la Société canadienne est de découvrir les biomarqueurs permettant de confirmer le diagnostic ou de documenter la progression de la maladie. Il s’agit par exemple d’études portant sur l’ARNm et les isoformes protéiques qui servent de « codes-barres » (Janice Robertson et membres du laboratoire), travaux financés par le Partenariat de recherche sur les maladies neuromusculaires et des bourses de recherche doctorale et postdoctorale; ou encore sur l’estimation du nombre d’unités musculaires (ENUM) comme marqueur de substitution de la progression (Sanjay Kalra et Ming Chan), travaux financés conjointement avec l’ALSA.

Société canadienne de la SLA

Ce que nous avons appris au sujet de la SLA au cours des dix dernières années confirme qu’il s’agit d’un trouble complexe impliquant non seulement les cellules cibles connues (motoneurones), mais aussi des types supplémentaires de cellules qui peuvent soit protéger et soutenir les neurones, soit entraîner la progression de la maladie. On pense donc qu’un traitement efficace fera probablement appel à plus d’un agent thérapeutique ciblant plusieurs mécanismes connus plutôt qu’un seul. Il est important de comprendre que les percées de la recherche peuvent se produire à n’importe quel moment, dans n’importe lequel des domaines décrits ci-dessus ou dans d’autres champs de recherche. Il est donc essentiel de financer le plus de projets possible simultanément et de découvrir des mécanismes et des approches thérapeutiques connexes pour les essais cliniques.

Pour donner suite à ceci, la Société canadienne :

• finance des subventions de fonctionnement complet de trois ans pour les scientifiques établis en matière de SLA à raison (en moyenne) de trois nouveaux projets de laboratoire chaque année;
• travaille en partenariat avec d’autres organismes (fédéraux et privés) pour maximiser le nombre de projets concernant la SLA qui peuvent être financés;
• appuie la formation de jeunes chercheurs en fournissant des bourses de recherche doctorales et postdoctorales de trois ans à trois nouveaux candidats chaque année (en moyenne);
• fournit une mise de fonds initiale pour les projets très novateurs axés sur de nouvelles méthodologies et à même d’attirer de nouveaux chercheurs dans le domaine de la SLA;
• finance la formation spécialisée de neurologues en recherche clinique et en soins destinés aux patients souffrant de SLA;
• permet aux scientifiques et aux cliniciens canadiens de partager les résultats et de discuter des priorités de recherche en finançant un forum annuel de recherche pancanadienne et en fournissant une indemnité de voyage leur permettant de se rendre au symposium international sur la SLA/maladie du motoneurone;
• a appuyé la création en 2008 du Canadian ALS Research Network (CALS), soit le Réseau canadien de la recherche sur la SLA, qui est constitué de quinze centres au Canada et qui est en train de procéder à ses deuxième et troisième essais cliniques nationaux;
• appuie la création d’un registre national de SLA en tant que module du Canadian Neuromuscular Disease Registry (CNDR), soit le Registre canadien des maladies neuromusculaires, basé à l’université de Calgary.