À plusieurs égards, l’année 2020 s’est avérée difficile et imprévisible, mais le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA constate que la recherche sur la SLA profite toujours d’un élan positif. Ce mois-ci, nous vous informerons des résultats de deux essais cliniques de phase 2 différents portant sur la SLA, de la fonction normale de la protéine C9ORF72, du rôle des cellules de Schwann périsynaptiques à la jonction neuromusculaire et de l’effet que pourraient avoir les mutations du gène C9ORF72 sur le système immunitaire.

Un traitement expérimental contre le SLA donne des résultats prometteurs dans un essai clinique de phase 2

Les résultats d’un grand essai clinique de phase 2 montrent qu’un médicament activateur des muscles appelé reldesemtiv, mis au point par la société pharmaceutique Cytokinetics, pourrait aider à ralentir le taux de déclin chez les personnes atteintes de SLA.

Pour cet essai, 458 participants ont été recrutés dans des centres situés au Canada, aux États-Unis, en Europe et en Australie. Ces participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit du reldesemtiv (à diverses doses), soit un placébo, pendant 12 semaines. Pendant toute la durée de l’essai, les chercheurs ont vérifié chez les participants la variation de la capacité vitale lente (CVL), qui est une mesure de la fonction pulmonaire, de même que leur pointage à l’échelle ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale – Revised; échelle fonctionnelle de la SLA révisée) et leur force musculaire.

Les résultats de cette étude, qui ont récemment été publiés dans la revue Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, ont montré que dans l’ensemble, le reldesemtiv était bien toléré par les participants, les effets secondaires le plus souvent rapportés étant les nausées et la fatigue. Comparativement aux participants ayant reçu le placébo, ceux ayant reçu le médicament actif ont semblé présenter un taux de déclin plus lent selon plusieurs mesures de la progression de la SLA, notamment une diminution de 27 % du déclin de la CVL et une diminution de 25 % du déclin du pointage à l’échelle ALSFRS-R. Toutefois, il est important de souligner que ces résultats n’ont pas atteint la signification statistique, ce qui signifie que les chercheurs ne peuvent être certains que les différences observées entre les deux groupes (médicament actif et placébo) sont réelles et qu’elles ne sont pas dues au hasard.

Les chercheurs croient tout de même que ces résultats sont prometteurs et importants sur le plan clinique; de ce fait, ils appuient la décision d’évaluer le reldesemtiv dans le cadre d’un plus grand essai clinique de confirmation de phase 3. Un précédent essai clinique de phase 3 sur un autre médicament activateur des muscles mis au point par Cytokinetics, appelé tirasemtiv, n’a pas eu une issue positive; cependant, cette étude a vu un nombre important d’abandons par les participants en raison d’effets secondaires. Le reldesemtiv étant un activateur musculaire de deuxième génération produisant moins d’effets secondaires, nous avons bon espoir que l’issue sera plus favorable dans le cas de ce médicament.

Une nouvelle association médicamenteuse pourrait aider à ralentir le déclin fonctionnel chez les personnes atteintes de SLA

Une étude publiée récemment dans la revue New England Journal of Medicine a montré qu’un médicament expérimental appelé AMX0035, actuellement mis au point par la société pharmaceutique Amylyx, semble prometteur pour ralentir la progression de la SLA.

L’AMX0035 est un médicament oral qui contient deux petites molécules; les spécialistes croient que celles-ci aideraient à maintenir la santé des motoneurones chez les personnes souffrant de SLA pour ainsi retarder la progression des symptômes. Une étude de phase 2 a été menée dans différents États américains sur 137 participants qui ont fait l’objet de mesures et d’évaluations sur une période de 24 semaines, principalement à l’aide de l’échelle ALSFRS-R. Les résultats ont montré que l’AMX0035 était sécuritaire et qu’il ralentissait le déclin fonctionnel d’environ 25 % chez les participants ayant reçu le médicament actif comparativement à ceux ayant reçu le placébo.

Les données préliminaires ont également montré des bienfaits potentiels pour d’autres paramètres mesurés, notamment la force musculaire, la respiration et la fréquence d’hospitalisation. Bon nombre des participants à cet essai prenaient déjà du riluzole et/ou de l’édaravone (Radicava), ce qui signifie que les effets de l’AMX0035 observés dans le cadre de l’étude s’ajoutaient à ceux de la norme de traitement actuelle. Une étude de suivi sur les données à long terme tirées de cet essai clinique et de sa prolongation ouverte a été publiée dans la revue Muscle & Nerve. Les résultats ont montré que le traitement précoce à l’aide de l’AMX0035 semblait également avoir le potentiel de prolonger la survie des personnes atteintes de SLA.

Bien que ces résultats représentent un pas dans la bonne direction, les chercheurs ont indiqué que des essais cliniques plus longs et de plus grande portée pourraient être nécessaires pour mieux évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’AMX0035 chez les personnes aux prises avec la SLA. La Société canadienne de la SLA fait des démarches auprès d’Amylyx depuis de nombreuses années pour l’inciter à mener des essais cliniques au Canada et à y présenter des demandes d’homologation auprès des organismes de réglementation (le cas échéant).

Une technique de haute résolution donne un aperçu de la fonction normale de C9ORF72

De nouvelles données offrent un aperçu de la fonction de C9ORF72 et constituent une base solide pour mieux comprendre le rôle normal de cette protéine dans d’importants processus cellulaires et la façon dont la perte de ces fonctions peut contribuer à la pathogenèse.

En 2011, des scientifiques ont découvert que les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Ces mutations font en sorte que le taux de la protéine C9ORF72 normale est réduit dans les cellules, tout en favorisant la formation d’autres substances toxiques. Toutefois, les chercheurs ne comprennent pas complètement comment ces modifications contribuent au développement de la SLA. Pour déterminer comment un taux réduit de C9ORF72 peut causer la SLA, les chercheurs doivent d’abord comprendre la fonction normale de cette protéine.

Dans une nouvelle étude publiée récemment dans la revue Nature, des chercheurs ont utilisé une technique appelée cryo-microscopie électronique pour visualiser la structure de la protéine C9ORF72 en haute résolution. En étudiant comment cette protéine interagit avec deux autres protéines, les chercheurs ont pu recueillir de l’information sur le rôle de C9ORF72 dans la signalisation lysosomale (voie utilisée par les cellules pour recycler et regrouper les précieux éléments constitutifs requis pour leur fonctionnement) et l’autophagie (processus par lequel les cellules dégradent les éléments inutiles ou défectueux). Ces deux processus sont essentiels à la survie cellulaire.

Les résultats de cette étude constituent une étape importante vers la mise au point de traitements efficaces contre cette forme de SLA. Les chercheurs devront être en mesure de traiter les conséquences d’un taux réduit de C9ORF72 ainsi que celles des substances toxiques produites.

Nouvelles perspectives sur l’interaction entre C9ORF72 et le système immunitaire dans la SLA

Les résultats d’une étude indiquent que des mutations de C9ORF72, la cause génétique la plus fréquente de la SLA, pourraient entraîner une altération de la réponse immunitaire chez les personnes souffrant de cette forme de la maladie.

Lorsqu’une personne est infectée par un envahisseur étranger tel qu’un virus, cela déclenche une réponse immunitaire qui induit généralement de l’inflammation. Pensons par exemple au mal de gorge, à la rougeur et à l’enflure qui se produisent lorsqu’une personne fait une amygdalite. La réponse immunitaire vise à éliminer de l’organisme les pathogènes responsables de l’infection, mais ce processus peut parfois endommager les cellules de l’organisme lui-même. C’est pourquoi le corps dispose de mécanismes pour s’assurer d’éviter qu’une réponse immunitaire excessive dangereuse se produise.

La mutation du gène C9ORF72 entraîne l’absence de protéine C9ORF72 fonctionnelle à l’intérieur des cellules. Dans une nouvelle étude publiée récemment dans la revue Nature, des chercheurs ont utilisé un modèle murin de SLA pour analyser l’effet d’un taux réduit de C9ORF72 dans des cellules immunitaires spécifiques. Ils ont constaté qu’un taux réduit de cette protéine entraînait une hausse de l’activité inflammatoire. Plus précisément, l’absence de C9ORF72 empêchait la dégradation d’une protéine appelée STING, qui sert de signal d’activation de la réponse immunitaire.

Ces données indiquent que les personnes souffrant de SLA liée à C9ORF72 pourraient présenter une altération de la réponse immunitaire, puisque la baisse du taux de C9ORF72 ferait en sorte qu’elles ne peuvent pas réprimer l’inflammation aussi bien que les personnes ayant un taux normal de cette protéine.  Les chercheurs mentionnent que cette situation pourrait expliquer pourquoi les personnes atteintes de SLA sont plus sujettes au développement de maladies auto-immunes (qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) que la population générale. Des stratégies pour mieux réguler la réponse immunitaire altérée chez les personnes atteintes de SLA liée à C9ORF72 pourraient aussi contribuer à réduire l’inflammation à l’intérieur du système nerveux, qui pourrait selon les spécialistes être un facteur dans la progression de la SLA.

Des modèles murins révèlent que des cellules de soutien spécialisées pourraient être défectueuses dans la SLA

Des données préliminaires indiquent que des cellules de soutien spécialisées à l’intérieur du système nerveux périphérique, appelées cellules de Schwann périsynaptiques (CSP), ne fonctionnent pas correctement dans la SLA.

L’un des premiers signes de la maladie dans les modèles animaux de SLA est la perturbation de la jonction neuromusculaire (JNM), qui est l’endroit où les neurones se raccordent aux muscles. Les CSP sont essentielles pour maintenir ce lien et s’occuper de la réparation de la JNM en cas de lésion.

Dans une nouvelle étude publiée dans la revue The Journal of Neuroscience, des chercheurs ont examiné, à l’aide de modèles murins de SLA, si les CSP peuvent réparer les JNM endommagées dans cette maladie. Leurs résultats montrent que la communication entre les neurones et les CSP est perturbée dans ces souris, ce qui empêche les CSP d’accomplir leur fonction de réparation. Cette réponse altérée pourrait contribuer à la vulnérabilité des JNM dans la SLA.

Les chercheurs ont souligné que d’autres études visant à mieux comprendre le mécanisme de l’altération de la réponse des CSP pourraient permettre de découvrir de nouvelles cibles de traitement de la SLA. Le rétablissement de la capacité de réparation des CSP pourrait aider à stabiliser le lien entre les neurones et les muscles à la JNM et à améliorer les capacités fonctionnelles des personnes aux prises avec la SLA. L’auteur principal de cette étude, le Dr Éric Martineau, avait reçu le soutien de la Société canadienne de la SLA en 2015 grâce à une bourse de recherche doctorale.


Pour vous présenter les dernières nouvelles concernant les progrès réalisés en matière de la recherche sur la SLA, l’équipe de recherche de la Société canadienne de la SLA résume régulièrement les découvertes qu’elle considère comme étant les plus importantes ayant eu lieu tout au long de l’année.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

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