La recherche sur la SLA connaît des avancées sans précédent. De nouvelles informations sur des gènes liés à la SLA et les effets en aval des mutations de ces gènes ont aidé les chercheurs à développer une carte des voies biologiques qui ont de l’importance dans la SLA et à mieux comprendre cette maladie complexe.

Comme de nouvelles avancées sont annoncées de façon quasi quotidienne, l’équipe du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA offre périodiquement un résumé sur ce qu’elle croit être les découvertes scientifiques les plus importantes. Le présent numéro est le deuxième pour l’année 2017; vous pouvez consulter le numéro précédent, du mois d’août 2017, ici.

Des preuves supplémentaires que le ciblage des mécanismes de contrôle de la qualité à l’intérieur des cellules pourrait mener à de nouvelles options de traitement de la SLA

Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. La protéine TDP-43 se trouve normalement dans le noyau d’une cellule (un compartiment central où se trouve notre ADN); cependant, chez les personnes vivant avec la SLA, on la trouve souvent dans le cytoplasme (la zone située à l’extérieur du noyau), où elle ne devrait pas se retrouver. Cette situation est particulièrement néfaste puisque lorsque la protéine TDP-43 se trouve dans le cytoplasme, elle s’agrège et n’est plus capable de fonctionner correctement. Dans le cadre d’une étude réalisée en juillet 2017 aux États-Unis, des chercheurs ont découvert une modification spécifique de la protéine TDP-43 qui pourrait être responsable de son comportement anormal chez les patients atteints de SLA. Ils ont également fait une découverte prometteuse en trouvant une voie biologique (désignée « voie des chaperons dépendante de HFS1 ») qui pourrait permettre de rétablir la fonction normale de la protéine TDP-43. Cette voie peut être considérée comme un type de mécanisme de « contrôle de la qualité » à l’intérieur des cellules qui empêche l’accumulation d’agrégats toxiques de protéines. Dans cette étude, les chercheurs ont montré que lorsque la voie HSF1 était stimulée, les agrégats de la protéine TDP-43 dans le cytoplasme se défaisaient. Ces nouveaux résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle des médicaments conçus pour accroître les mécanismes de contrôle de la qualité à l’intérieur des cellules représentent une nouvelle approche thérapeutique prometteuse dans le traitement de la SLA.

Les jumeaux identiques peuvent contribuer à mieux comprendre la SLA

Bien qu’ils aient exactement le même ADN, les jumeaux identiques ne sont pas réellement identiques. En effet, les gènes ne sont pas tous exprimés ou activés de la même manière chez chaque jumeau : ces variations sont appelées « différences épigénétiques ». Les processus du vieillissement et des facteurs environnementaux (tels que le tabagisme ou l’alimentation) peuvent influencer les gènes qui sont activés ou inactivés chez une personne. Pour déterminer le rôle de l’expression génique dans la SLA, des chercheurs en Australie ont réalisé une étude pour analyser cinq paires de jumeaux identiques. Dans chaque cas, un jumeau était atteint de la SLA alors que l’autre n’était pas touché. À l’aide d’analyses sanguines simples, les chercheurs ont analysé la séquence d’ADN de chaque paire de jumeaux à la recherche d’« étiquettes » d’ADN spécifiques (appelées groupements méthyles) grâce auxquelles les chercheurs pouvaient savoir quand un gène était inactivé. Dans presque tous les cas, le jumeau atteint de SLA présentait une augmentation des étiquettes d’ADN liées à l’âge comparativement au jumeau non touché, ce qui indique que le vieillissement accéléré des cellules pourrait jouer un rôle dans le développement de la SLA. De plus, les chercheurs ont trouvé des différences généralisées au sein des paires de jumeaux dans l’expression de gènes liés à deux voies biologiques qui jouent un rôle important dans la santé neuronale. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude indiquent que les facteurs environnementaux qui modifient l’expression génique pourraient jouer un rôle important dans le développement de la SLA. Les chercheurs espèrent que l’identification des étiquettes d’ADN indicatrices d’une susceptibilité à la SLA pourra mener à la mise au point de biomarqueurs sanguins de la SLA qui permettraient de poser un diagnostic plus rapidement et plus facilement et de mieux comprendre la maladie.

Des mutations de la protéine TIA1 augmentent le risque de développer la SLA

Une équipe de scientifiques, dont le Dr Ian Mackenzie de l’Université de la Colombie-Britannique et d’autres chercheurs canadiens, a découvert que des mutations dans une protéine appelée TIA1 augmentent le risque de développer la SLA. Lorsqu’une cellule est stressée par des facteurs externes tels que la chaleur, le froid ou les radiations, des structures appelées granules de stress se forment pour protéger temporairement les éléments cellulaires importants. La protéine TDP-43, associée à la SLA, est un composant courant des granules de stress. Dans une cellule saine, les granules de stress se dégradent une fois le stress passé et la cellule revient à son état normal. Cependant, en étudiant la protéine TIA1, les chercheurs ont découvert que des mutations de cette protéine empêchaient la dégradation des granules de stress. Les scientifiques croient que le comportement anormal des granules de stress causé par les mutations de TIA1 fait en sorte que des éléments cellulaires importants, comme la protéine TDP 43, sont emprisonnés dans les granules de stress, ce qui peut être néfaste pour la cellule. Les résultats de cette étude, qui a été financée en partie par une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada, fournissent une validation supplémentaire de l’hypothèse voulant que les granules de stress pourraient jouer un rôle important dans la SLA et offrent une nouvelle cible thérapeutique pour la mise au point de nouveaux traitements contre la SLA.

Une nouvelle technique de thérapie génique pourrait contribuer à traiter la SLA

La technique d’édition génétique CRISPR/Cas9 est révolutionnaire. Elle a été initialement découverte dans des cellules bactériennes où elle participe à la réponse immunitaire pour reconnaître et détruire le matériel génétique envahisseur, provenant de virus par exemple. Les scientifiques ont toutefois adapté ce système pour l’utiliser dans les cellules humaines. CRISPR/Cas9 permet aux scientifiques de modifier spécifiquement l’ADN d’organismes vivants, et les spécialistes étudient maintenant comment cette technologie pourrait aider à traiter différentes maladies, y compris la SLA pour laquelle on a identifié des mutations du gène C9ORF72 comme étant la cause génétique la plus courante. On croit que des substances toxiques, appelées ARN répétitif et produites en raison des mutations du gène C9ORF72, jouent un rôle clé dans le développement de la SLA. Une étude d’août 2017, réalisée en collaboration par des chercheurs des États-Unis et de Singapour, a montré que CRISPR/Cas9 peut détecter et éliminer avec succès ces ARN toxiques des cellules prélevées de personnes atteintes de la SLA. Les résultats prometteurs de cette étude réalisée au niveau cellulaire indiquent aux chercheurs que la technique CRISPR/Cas9 pourrait un jour représenter une stratégie de traitement intéressante pour la SLA.

La fonction d’une protéine permet de mieux comprendre le mode d’action de la SLA dans le corps

Lorsque les scientifiques identifient des gènes liés à la SLA, ils doivent ensuite identifier les voies biologiques touchées par ces mutations génétiques afin de pouvoir mettre au point de nouveaux traitements. Lorsque des chercheurs ont découvert que des mutations d’une protéine appelée CHCHD10 étaient associées à la SLA, ils ne connaissaient pas la fonction normale de cette protéine ni les voies par lesquelles la mutation de la protéine CHCHD10 favorisait le développement de la SLA. En utilisant divers modèles pour étudier la biologie de la SLA (cellules nerveuses en boîte de pétri, nématodes, cerveaux de souris) les chercheurs peuvent maintenant répondre à ces questions et ont découvert que la protéine CHCHD10 joue trois rôles protecteurs très importants. Premièrement, elle contribue à maintenir la fonction normale des mitochondries, structures qui sont souvent appelées les centrales énergétiques des cellules puisqu’elles fournissent à la cellule l’énergie nécessaire à sa survie. Deuxièmement, la protéine CHCHD10 contribue à assurer le fonctionnement normal d’une autre protéine associée à 97 % des cas de SLA, soit la protéine TDP-43. Troisièmement, elle aide les cellules nerveuses à se transmettre des signaux entre elles, ce qui est essentiel pour le fonctionnement normal du système nerveux. Lorsque la protéine CHCHD10 est mutée, elle ne peut plus accomplir ces fonctions protectrices et peut par conséquent favoriser la mort cellulaire menant à la SLA. Ces découvertes soulignent l’importance de comprendre le rôle normal des protéines dans les cellules pour mieux comprendre la biologie de la SLA.

Remarque : Nous avons inclus les liens vers les publications, car nous savons que certains voudraient consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre de revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article en entier.

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