Les découvertes scientifiques s’apparentent à des casse-tête. Au départ, deux morceaux d’un casse-tête peuvent sembler disparates, mais, après coup, on découvre une nouvelle façon de les comparer qui met en lumière leur lien et permet de révéler une image complète.

Les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. L’autre anormalité qui survient dans la majorité des cas de SLA réside dans le déplacement de la protéine TDP-43 du noyau des cellules des motoneurones vers le cytoplasme, substance gélatineuse qui se trouve à l’intérieur des cellules. Dans le cytoplasme, les agrégats de la  protéine TDP-43 mal localisée s’accumulent, devenant potentiellement toxiques pour les motoneurones.

Lilian Lin, étudiante au doctorat au laboratoire de la Dre Janice Robertson à l’Université de Toronto, croit qu’il pourrait y avoir un lien entre l’incapacité du gène C9ORF72 de bien fonctionner et l’accumulation d’agrégats de la protéine TDP-43. Selon son hypothèse, la mutation du gène C9ORF72 dérobe ce dernier de sa capacité de fonctionner normalement, causant l’accumulation de la protéine TDP-43 mal localisée dans le cytoplasme. Avec l’aide d’une bourse de stagiaire de 75 000 $ octroyée sur trois ans par le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, Mme Lin effectuera des expériences pour vérifier la validité de son hypothèse.

« On observe l’erreur de positionnement de la TDP-43 dans tous les cas de C9ORF72-ALS jusqu’à présent; c’est donc très important de déterminer si un lien existe », dit Mme Lin. « Si nous pouvons découvrir les mécanismes sous-jacents qui expliquent comment et pourquoi ces situations surviennent, nous pourrons effectuer des tests pour déterminer la possibilité de les modifier pour freiner ou ralentir la progression de la maladie. »

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La protéine C9ORF72 est réputée jouer normalement au moins deux rôles pour maintenir la santé des cellules : le transport des protéines vers le noyau des cellules et hors de celui-ci, dans le cadre d’un processus appelé transport nucléo-cytoplasmique, et l’élimination des protéines endommagées et accumulées, dans le cadre d’un processus appelé autophagie.

Pour son projet, Mme Lin créera des souris génétiquement modifiées dont la fonction  du C9ORF72 est appauvrie— certaines avec une perte de fonction totale et d’autres avec une perte partielle. Ensuite, elle introduira la protéine TDP-35 dans le cerveau des souris. La protéine TDP-35 est une nouvelle version de la protéine TDP-43 qui a été développée dans le laboratoire de la Dre Robertson et qui représente un excellent modèle pour étudier le comportement de la protéine TDP-43.

Au cours d’une période d’environ un an, Mme Lin s’attend à ce que les souris appauvries en C9ORF72 développent les signes et symptômes de la SLA. Elle évaluera leurs progrès à l’aide de tests comportementaux et cognitifs et examinera les changements dans le tissu de leur cerveau et de leur moelle épinière après trois, six et douze mois afin d’évaluer la progression de la maladie comparativement avec des souris en santé.

Le projet est en cours et Mme Lin a déjà constaté des changements. « Jusqu’à présent, c’est difficile d’identifier avec exactitude ce qui est différent chez les souris, mais elles n’explorent pas autant que des souris en santé lorsqu’on les place dans un nouvel environnement », explique Mme Lin. Elle soupçonne que les souris pourraient aussi montrer des signes de démence. La SLA et la démence frontotemporale (DFT) sont des maladies connexes qui existent sans doute sur le même spectre clinique, avec des niveaux de déficience cognitive et comportementale allant de l’absence de DFT à la présence de nombreux symptômes de DFT.

Mme Lin étudiera aussi des cultures de cellules pour déterminer les répercussions de la fonction réduite du gène C9ORF72 sur l’accumulation de la protéine TDP-43. Enfin, elle effectuera des expériences en laboratoire pour déterminer si elle peut freiner l’accumulation de la protéine TDP-43 en la réintégrant au noyau des cellules ou en stimulant l’autophagie.

Favoriser l’avancement des recherches sur la SLA

Mme Lin a entamé sa carrière universitaire en étudiant le comportement des protéines dans un laboratoire d’ingénierie chimique à la National Taiwan University. Après son arrivée au Canada, elle s’est concentrée davantage sur l’accumulation des protéines en lien avec les maladies neurodégénératives. Ses travaux sur la SLA ont débuté dans le laboratoire du Dr Martin Duennwald à l’Université Western, où elle s’est penchée sur l’accumulation des protéines dans modèles cellulaires de levure et humains de la SLA. Maintenant, dans le laboratoire de la Dre Robertson à l’Université de Toronto, Mme Lin se réjouit à la perspective de déterminer s’il existe un lien entre la carence en C9ORF72 et le mauvais positionnement de la protéine TDP-43 en travaillant avec des modèles de souris.

« Avant de pouvoir trouver une façon de freiner ou de ralentir la progression de la SLA, ou de l’empêcher de se développer, nous devons comprendre les étapes du processus où nous pourrions être en mesure d’intervenir », explique Mme Lin. « Je suis ravie de participer à un projet qui pourrait permettre d’élucider certains des mécanismes de la SLA et mener, un jour, à la découverte de nouvelles thérapies. »

Ce projet de recherche est l’un des six  projets de recherche financés en 2018 par le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, qui constitue la seule source de financement dédiée à la recherche sur la SLA au Canada. Les bourses de stagiaires de la Société canadienne de la SLA appuient les chercheurs en puissance dans le domaine, qu’ils soient étudiants au doctorat, chercheurs postdoctoraux ou chercheurs cliniques associés. Les bourses de stagiaires encouragent les jeunes chercheurs à faire de la SLA leur champ d’intérêt et permettent d’assurer que le Canada possède une base de talents solide en matière de recherches sur la SLA, aujourd’hui et dans l’avenir.

Le financement du projet a suivi un processus rigoureux d’évaluation scientifique par des comités de spécialistes internationaux de la SLA. Les membres de ces comités ont évalué un grand nombre de candidatures pour repérer les projets qui font preuve d’excellence scientifique et qui ont le potentiel de faire progresser le plus rapidement le champ de recherche de la SLA afin de mettre au point des traitements efficaces.

La Société canadienne de la SLA est un organisme de bienfaisance enregistré qui ne reçoit aucun financement public. Tout ce qu’elle fait – du financement de la recherche au soutien communautaire des personnes aux prises avec la SLA – est rendu possible uniquement grâce à la générosité des donateurs et aux partenariats avec les sociétés provinciales de la SLA qui contribuent à son programme de recherche.

Nous vous invitons à envisager de faire un don pour contribuer à un avenir sans SLA.

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