Projets financés en 2017

Table des matières

Bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada
Bourses pour projets de la Société canadienne de la SLA
Bourses pour stagiaires de la Société canadienne de la SLA

Bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada

Une association médicamenteuse prometteuse peut-elle s’attaquer à un des attributs biologiques caractéristiques de la SLA?

Amélioration de l’efficacité des inducteurs des protéines de choc thermique par cotraitement à l’aide d’un inhibiteur des histone désacétylases : une stratégie thérapeutique pour la SLA

Bourse de 1,8 million $ accordée à la chercheuse principale Dre Heather Durham de l’Université McGill et à ses collaborateurs, la Dre Josephine Nalbantoglu de l’Université McGill, le Dr Richard Robitaille de l’Université de Montréal et la Dre Chantelle Sephton de l’Université Laval

Dans la SLA et dans de nombreuses autres maladies neurodégénératives, une des caractéristiques spécifiques est que des protéines peuvent se replier de la mauvaise façon et s’agréger, ce qui peut entraîner des lésions aux cellules nerveuses. Lorsqu’un organisme sain réagit à un stress, des mécanismes de protection augmentent la production de protéines de choc thermique qui aident à empêcher le mauvais repliement des protéines. Ce mécanisme peut devenir défectueux lorsque la fonction des motoneurones sains est compromise par des processus pathologiques. Depuis des années, la Dre Durham étudie des médicaments qui pourraient accroître la réponse des protéines de choc thermique dans les motoneurones. Elle a récemment découvert une association médicamenteuse particulière qui permet d’augmenter grandement la production de protéines de choc thermique dans les motoneurones.

Ce projet jette les bases de l’étude d’une association médicamenteuse prometteuse qui pourrait un jour devenir un traitement important pour les personnes atteintes de SLA. La Dre Durham et ses collaborateurs, la Dre Josephine Nalbantoglu, le Dr Richard Robitaille, et la Dre Chantelle Sephton, tenteront de trouver le mélange optimal de médicaments agissant sur les protéines de choc thermique et d’un inhibiteur des histone désacétylases et analyseront ensuite les capacités protectrices de la meilleure association chez les souris atteintes de la SLA. Ces chercheurs examineront également le mode d’action de ces médicaments, ce qui pourrait mener à la mise au point de biomarqueurs potentiels pour de futurs essais cliniques sur des humains. Cette équipe collaborera avec les nombreuses sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques qui détiennent les médicaments uniques agissant sur les protéines de choc thermique et les inhibiteurs des histone désacétylases. Si ce projet est couronné de succès, l’étape suivante consistera à la réalisation, par les entreprises pharmaceutiques, d’essais de toxicité et par la suite d’essais cliniques sur des volontaires humains.

Bourses pour projets de la Société canadienne de la SLA

Que peuvent nous apprendre les souris qui sont capables de marcher presque normalement malgré une perte importante de fonction des motoneurones?

Fonction du bouton C dans la SLA

Bourse de 125 000 $ accordée au Dr Turgay Akay de l’Université Dalhousie

Pour étudier la SLA en laboratoire, de nombreux chercheurs ont créé des souris atteintes de cette maladie. Dans le cadre d’expériences menées récemment, des chercheurs ont découvert que ces souris peuvent marcher presque normalement malgré la perte importante de fonction des motoneurones. Une hypothèse pour expliquer pourquoi cela est possible est que la taille et le nombre de boutons C, des synapses spécialisées qui transmettent des signaux chimiques aux motoneurones, pourraient augmenter pour compenser la perte de fonction des motoneurones. Dans le cadre de son projet, le Dr Akay examinera comment les boutons C changent le signal chimique aux motoneurones pour permettre aux souris atteintes de SLA et présentant une perte sévère de fonction des motoneurones de se déplacer assez bien, et cherchera à savoir si cet effet ralentit ou accélère la progression de la SLA. Il analysera également des médicaments qui ont un effet modulateur connu sur la signalisation par les boutons C pour voir si la fonction motrice peut être préservée dans les souris atteintes de SLA. Si le ciblage de la fonction des boutons C peut réussir à ralentir la progression de la maladie dans les souris, cela pourrait s’avérer une cible intéressante à examiner dans le cadre de futures études sur des humains pour trouver de nouvelles façons d’améliorer la mobilité des personnes atteintes et de potentiellement ralentir la progression de la SLA.

La technologie d’écran tactile pourrait-elle aider à améliorer les tests de déficience cognitive qui survient dans certains cas de SLA?

Évaluation cognitive dans des modèles murins TDP-43 de SLA/DFT à l’aide de tâches automatisées sur écran tactile : une approche applicable pour le développement de médicaments

Bourse de 110 770 $ accordée au Dr Flavio Beraldo de l’Université Western et à ses co-chercheurs, le Dr Marco Prado et la Dre Vania Prado de l’Université Western

Un grand nombre de personnes atteintes de la SLA sont également atteintes d’un déficit cognitif qui peut comprendre des troubles du langage, des problèmes liés au processus de la pensée et des changements comportementaux. Une protéine importante appelée TDP-43 est associée à la SLA et est aussi liée au déficit cognitif dans la démence frontotemporale. Plus de 95 % des personnes atteintes de SLA présentent une fonction anormale de la protéine TDP-43. Jusqu’à présent, les chercheurs n’ont pas été en mesure d’examiner efficacement le déficit cognitif dans les modèles murins de SLA présentant des anomalies de la protéine TDP-43, puisque les tests qui existent actuellement pour étudier les symptômes dans les souris de laboratoire atteintes de SLA ne sont pas très sensibles et sont sujets aux erreurs de mesure commises par les humains. Le Dr Beraldo et ses collègues utilisent un système à écran tactile qui ressemble à une boîte dont les murs sont des tablettes iPad. En utilisant de la nourriture comme récompense, ces chercheurs ont entraîné des souris à reconnaître des images et à toucher les murs avec leur museau. Dans le cadre de leur projet, les chercheurs mesureront l’efficacité avec laquelle les souris atteintes de SLA réussissent ces tâches. Ils espèrent ainsi découvrir de légers degrés de déficit cognitif comparativement aux souris qui ne sont pas atteintes de SLA. Le système d’écran tactile permettra aux chercheurs de mesurer les variations de déficit cognitif en fonction de la dégénérescence des motoneurones dans les souris atteintes de SLA. Si cette nouvelle technologie fonctionne, elle pourrait être utilisée comme outil de mesure du déficit cognitif dans plusieurs autres modèles murins de SLA ou pour le criblage de médicaments afin de trouver de nouveaux traitements dans le futur.

Cibler l’activité des motoneurones dans la moelle épinière : une nouvelle façon de diagnostiquer et de traiter la SLA?

Étude du rôle de la protéine KCC2 dans le maintien de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition dans la SLA

Bourse de 125 000 $ accordée au Dr Yves De Koninck de l’Université Laval

Des chercheurs ont découvert qu’avant l’apparition de la SLA, il y a augmentation de l’activité des motoneurones dans la moelle épinière. Une hypothèse pour expliquer ce phénomène est qu’il y a une diminution de la protéine KCC2, qui est responsable d’éviter l’hyperactivité en maintenant la quantité adéquate de chlorure, une substance chimique qui joue un rôle dans l’activation des neurones. Des chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de la forme sporadique de SLA ont une quantité réduite de la protéine KCC2. Le Dr De Koninck a mis au point deux médicaments prometteurs qui peuvent augmenter la production de la protéine KCC2. Dans le cadre de son projet, il utilisera des souris de laboratoire atteintes de SLA pour vérifier si le rétablissement du taux de la protéine KCC2 à l’aide de ces médicaments – que ce soit dans les motoneurones supérieurs qui émanent du cerveau, dans les motoneurones inférieurs qui émanent de la moelle épinière ou dans les deux types – peut prévenir la neurodégénérescence et les déficits moteurs. Le Dr De Koninck examinera également si le dosage de la protéine KCC2 dans le liquide rachidien peut être utilisé comme biomarqueur pour diagnostiquer la SLA avant l’apparition des symptômes. Dans l’ensemble, ce projet a le potentiel d’aider à améliorer la compréhension, le diagnostic et le traitement de la SLA.

Les bulles microscopiques dans le corps humain peuvent-elles être utilisées pour administrer des traitements contre la SLA dans la circulation sanguine?

Transport par exosomes à travers la barrière hémato-encéphalique pour administrer des thérapies contre la SLA

Bourse de 125 000 $ accordée au Dr Derrick Gibbings de l’Université d’Ottawa et à ses co-chercheurs, le Dr Baptiste Lacoste et le Dr Maxim Berezovski de l’Université d’Ottawa

Les mutations génétiques causant une maladie produisent souvent des protéines toxiques qui, dans le cas de la forme héréditaire de la SLA, provoquent la mort des motoneurones. Une des plus importantes avancées thérapeutiques des dernières années est la capacité d’utiliser la technologie pour cibler les maladies génétiques. Des scientifiques ont mis au point de nombreux traitements qui peuvent réduire la quantité de ces protéines toxiques, mais un des plus grands obstacles consiste à amener les traitements au système nerveux central. Le corps humain possède une barrière spécialisée appelée barrière hémato encéphalique qui fait en sorte qu’il est très difficile de faire pénétrer les médicaments dans le cerveau ou le système nerveux.

Les exosomes sont des bulles microscopiques que le corps utilise pour transporter des substances d’une cellule à l’autre. Depuis des années, les chercheurs tentent d’utiliser les exosomes en laboratoire pour administrer des traitements par voie sanguine, mais la quantité de médicament que peut contenir chaque exosome est très limitée. Le Dr Gibbings et ses collègues ont récemment découvert un système qui permet de faire pénétrer 1 000 fois plus de médicament dans chaque exosome. Dans le cadre de leur étude, ils testeront d’abord la capacité de leur système à administrer des médicaments dans le cerveau après injection dans le sang, ils mesureront combien d’exosomes se rendent à destination et ils détermineront les processus cellulaires qui permettent aux traitements de traverser la barrière hémato encéphalique. Ensuite, ils utiliseront un modèle murin atteint de SLA bien connu portant des mutations dans un gène appelé SOD1 pour vérifier si les exosomes chargés d’un traitement ciblant SOD1 peut diminuer efficacement le taux de protéines SOD1 mutantes toxiques. Pendant la durée de ce projet, ils poursuivront leur travail de modification des exosomes pour accroître leur capacité à faire passer les médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. Si ces premières expériences sont concluantes, elles pourraient fournir les preuves nécessaires pour passer à l’évaluation ultérieure de traitements administrés par exosomes dans le cadre d’essais cliniques sur des humains.

L’ajustement de la concentration d’une protéine de « garde » peut-il protéger une protéine qui devient toxique dans la plupart des cas de SLA?

Régulation de la toxicité de la protéine TDP-43 par Hsp90/STI1

Bourse de 125 000 $ accordée au Dr Marco Prado de l’Université Western et à ses co-chercheurs, le Dr Martin Duennwald et le Dr Flavio Beraldo de l’Université Western

Dans plus de 95 % des cas de SLA, on observe un taux accru et une agrégation de la protéine TDP-43, ce qui en fait une cible attrayante pour comprendre ce qui cause la SLA et trouver de nouvelles façons de traiter cette maladie. Dans les cellules normales, un ensemble de protéines appelées protéines de choc thermique peuvent agir comme protectrices pour défendre la cellule contre la toxicité de la protéine TDP-43. Le Dr Prado et ses collègues ont montré que la quantité d’une protéine de choc thermique appelée STI1 est plus faible dans les motoneurones des gens atteints de SLA que dans les motoneurones sains et que ce taux réduit influence directement la toxicité de la protéine TDP-43 anormale. Dans le cadre de leur projet, les chercheurs étudieront des souris exprimant la protéine TDP-43 anormale pour déterminer si l’augmentation ou la diminution du taux de la protéine STI1 peut permettre de préserver la santé des motoneurones. La compréhension de ce mode d’action pourrait permettre de découvrir des possibilités de traitement futur. Ce projet pourrait également fournir les premières preuves que la protéine STI1 elle-même pourrait être une cible intéressante à étudier dans le cadre d’essais cliniques sur des humains.

Pourquoi les muscles oculaires sont-ils souvent plus résistants à la SLA, et que peut-on apprendre de ce constat pour aider à préserver la fonction des autres muscles?

Élucidation de la résistance des jonctions neuromusculaires dans la SLA

Bourse de 121 048 $ accordée au Dr Richard Robitaille de l’Université de Montréal et à sa co-chercheuse Danielle Arbour

De nombreux chercheurs croient qu’un des événements les plus précoces dans le développement de la SLA est le détachement des motoneurones des muscles à un endroit appelé jonction neuromusculaire (JNM). Ils ont en outre découvert que certaines JNM sont plus vulnérables que d’autres. Autant chez les humains que dans les souris de laboratoire atteintes de SLA, les muscles oculaires maintiennent ces connections plus longtemps, ce qui explique pourquoi les mouvements oculaires sont utilisés pour contrôler de nombreux dispositifs technologiques d’assistance pour les patients atteints de SLA. Des travaux antérieurs du Dr Robitaille ont révélé que des cellules spécialisées de soutien, appelées cellules de Schwann périsynaptiques (CSP), sont essentielles dans le maintien de la JNM et que la fonction des CSP est déficiente dans les souris atteintes de SLA. Dans le cadre de son projet, le Dr Robitaille examinera la fonction des CSP dans les souris atteintes de SLA avant et après l’apparition des symptômes de la maladie et comparera ces résultats à ceux de souris normales. Il comparera également la fonction des CSP dans les JNM des yeux à celle des JNM des jambes, dont la fonction se détériore de façon précoce. De plus, le Dr Robitaille analysera l’ensemble complet des protéines dans les JNM résistantes et dans les JNM sensibles et en comparera les résultats pour rechercher des marqueurs spécifiques qui pourraient expliquer le maintien de la fonction dans les muscles oculaires. Si les résultats de ce projet sont concluants, ils pourraient permettre de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour maintenir les JNM dans l’ensemble du corps par l’accroissement de la fonction des CSP.

La modification des processus de communication entre les motoneurones et les cellules immunitaires du système nerveux après un diagnostic de SLA pourrait-elle aider à identifier de nouvelles cibles de traitement?

Mise au point d’épreuves basées sur les CSPI humaines pour étudier la communication entre la microglie et les motoneurones dans la SLA

Bourse de 124 930 $ accordée au Dr Stefano Stifani de l’Université McGill

De plus en plus d’études montrent que la communication entre les motoneurones et d’autres types cellulaires joue un rôle dans l’évolution de la maladie. Les cellules microgliales, qui sont les cellules immunitaires du système nerveux, jouent un rôle dans la protection des motoneurones chez les personnes en santé, mais dans le cas de processus pathologiques comme la SLA, elles peuvent devenir inflammatoires et contribuer à la mort des motoneurones. Il est difficile d’étudier ces processus de communication chez des volontaires humains. Dans le cadre de son projet, le Dr Stifani fera pousser des cellules microgliales et des motoneurones humains en laboratoire à partir de cellules sanguines de personnes atteintes de SLA pour examiner comment ces cellules communiquent entre elles. Il comparera les processus de communication dans les cellules SLA avec ceux de cellules qui n’ont pas de mutations liées à la SLA. Dans l’ensemble, ce projet pourrait permettre de mieux comprendre le rôle que joue la microglie dans la SLA et de découvrir de nouvelles cibles de traitement. Le Dr Stifani a déjà entrepris une étude semblable sur un autre type de cellules gliales appelées astrocytes, dans le cadre d’un projet de recherche dirigé par le Dr Guy Rouleau qui a reçu une bourse de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada en 2016, ce qui fait de la plus récente bourse un ajout important au projet en cours qui devrait avoir des retombées importantes pour la recherche sur la SLA.

L’échographie focalisée assistée par imagerie médicale peut-elle être utilisée en toute sécurité sur des personnes atteintes de SLA comme moyen d’administrer les traitements futurs?

Innocuité et faisabilité de l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique du cortex moteur primaire par échographie focalisée assistée par IRM transcrânienne à l’aide d’un produit de contraste échographique intraveineux chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique

Bourse de 124 948 $ accordée au Dr Lorne Zinman de l’Université de Toronto et à ses co-chercheurs, le Dr Nir Lipsman, le Dr Kullervo Hynynen, la Dre Sandra Black, le Dr Todd Mainprize et le Dr Agessandro Abrahao de l’Université de Toronto

Il est difficile d’administrer des traitements prometteurs dans le système nerveux car le corps humain possède une barrière spécialisée appelée « barrière hémato-encéphalique » qui fait en sorte qu’il est difficile de faire pénétrer les médicaments dans le cerveau ou le système nerveux. Des chercheurs du Sunnybrook Health Sciences Centre et de l’Université de Toronto ont mis au point une nouvelle technique pour administrer des traitements à travers la barrière hémato-encéphalique par échographie focalisée assistée par imagerie médicale qui permet d’ouvrir de petits espaces dans la barrière pour permettre aux traitements de traverser jusque dans le cerveau. Ils ont montré l’innocuité de cette technique chez des personnes atteintes de tremblement essentiel et examinent présentement l’utilisation de cette approche chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans le cadre d’un essai clinique. Dans le cadre de leur projet, le Dr Zinman et ses collègues vérifieront l’innocuité de l’échographie focalisée assistée par imagerie médicale chez huit personnes atteintes de SLA. Si le projet est couronné de succès, l’équipe espère utiliser cette technique pour administrer des traitements prometteurs qui ciblent les motoneurones supérieurs, traitements qui à l’heure actuelle sont dirigés vers les motoneurones inférieurs et qui sont déjà à l’étude dans le cadre d’essais cliniques.

Bourses pour stagiaires de la Société canadienne de la SLA

Le séquençage de génome complet pourrait-il révéler de nouvelles régions de mutations génétiques qui rendraient certaines personnes plus susceptibles de développer la SLA?

Séquençage de génome complet pour découvrir de nouveaux loci chez des patients canadiens français atteints de SLA

Bourse de 75 000 $ accordée au Jay Ross, étudiant au doctorat dans le laboratoire du Dr Guy Rouleau à l’Université McGill

L’ADN est une molécule complexe qui contient une séquence de gènes qui servent de plan directeur pour former des organismes vivants et les maintenir en vie. La modification de cette séquence n’est pas nécessairement néfaste, mais un faible pourcentage de mutations génétiques peut provoquer des maladies comme la fibrose kystique, la maladie de Huntington ou la SLA. En utilisant une technique appelée séquençage d’exomes, dans laquelle des échantillons de sang humain sont utilisés pour examiner des parties spécifiques de l’ADN, des scientifiques ont découvert plusieurs gènes et mutations génétiques liés à la SLA. Une nouvelle technique, appelée séquençage de génome complet, offre aux scientifiques la possibilité d’examiner la séquence complète d’ADN, appelée génome, plutôt qu’uniquement les sections qui contiennent les instructions pour fabriquer des protéines. La Société canadienne de la SLA est à la tête de la participation du Canada au Projet MinE, une initiative multinationale visant à créer une banque de données en libre accès du profil d’ADN complet de personnes atteintes de SLA, que les chercheurs du monde entier peuvent consulter pour trouver des pistes d’étude. Dans le cadre de son projet, Jay Ross, étudiant au doctorat dans le laboratoire du Dr Guy Rouleau à l’Université McGill, analysera les données de séquençage de génome complet tirées de la banque de données du Projet MinE pour un groupe de patients canadiens français atteints de SLA, à la recherche de nouvelles régions de mutations génétiques qui rendent certaines personnes plus sujettes au développement de cette maladie. De plus, il examinera comment les mutations influencent les processus pathologiques à l’échelle cellulaire, ce qui pourrait mener à la découverte de nouvelles cibles pour des traitements pharmacologiques potentiels.

Comment les protéines mal repliées présentes dans la SLA peuvent-elles causer la mort des cellules?

La protéine RGNEF et la réponse au stress cellulaire dans la SLA

Bourse de 50 000 $ accordée à Sonja Di Gregorio, étudiante au doctorat dans le laboratoire du Dr Martin Duennwald à l’Université Western

Les protéines sont les substances qui exécutent pratiquement toutes les fonctions cellulaires; elles sont souvent appelées les bêtes de somme de la cellule. Pour accomplir correctement leurs tâches dans l’organisme, les protéines doivent d’abord se replier dans la bonne forme tridimensionnelle. Les protéines mal repliées, qui n’adoptent pas la forme appropriée, peuvent être néfastes pour les cellules. L’organisme utilise tout un éventail de mécanismes de « contrôle de la qualité » pour aider les protéines mal repliées à reprendre la forme appropriée ou les détruire avant qu’elles puissent poser un danger. Cependant, il arrive que ces mécanismes de contrôle de la qualité ne réussissent pas à empêcher l’accumulation de protéines mal repliées, ce qui peut provoquer la mort des cellules. Les processus de mauvais repliement des protéines ont été associés à une gamme de maladies neurodégénératives différentes, dont la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA.

Sonja Di Gregorio, étudiante au doctorat dans le laboratoire du Dr Martin Duennwald à l’Université Western, étudie comment le mauvais repliement de trois protéines associées à la SLA – TDP-43, FUS/TLS et RGNEF – influence les mécanismes de contrôle de la qualité des cellules et pourquoi ces processus de protection sont défectueux dans la SLA. À l’aide de cellules de levure qui ont été modifiées par des mutations génétiques liées à la SLA, elle examinera comment l’accumulation de protéines mal repliées entraîne la mort cellulaire. Elle étudiera également les propriétés biologiques de la protéine RGNEF, qui n’a été liée à la SLA que récemment, pour déterminer comment la mutation de cette protéine peut entraîner le développement de la SLA. Pour cette partie du projet, Mme Di Gregorio utilisera des modèles de levure, des modèles de cellules animales et des échantillons de tissu humain de cadavres. Les résultats de ce projet pourraient fournir une nouvelle cible pour la mise au point de traitements contre la SLA.

Les probiotiques qui améliorent la SLA dans le nématode fonctionnent-ils également dans la souris?

Effet du microbiote sur les patrons de neurodégénérescence dans des modèles de nématode (C. elegans) et de souris de SLA

Bourse de 75 000 $ accordée à Audrey Labarre, étudiante au doctorat dans le laboratoire d’Alex Parker à l’Université de Montréal

Des billions de microbes, dont des bactéries, des champignons et des virus, vivent à la surface et à l’intérieur du corps humain dans une communauté appelée microbiote. Bon nombre de ces microbes sont bénéfiques et contribuent au fonctionnement sain normal, mais d’autres sont associés à des maladies. Par exemple, des variations dans les microbes des voies respiratoires ont été liées à l’asthme. Des résultats scientifiques obtenus récemment indiquent un lien entre les variations du microbiote et des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson.

Pour examiner si le microbiote joue un rôle dans la SLA, Audrey Labarre, étudiante au doctorat dans le laboratoire du Dr Alex Parker à l’Université de Montréal, étudie les nématodes atteints de SLA. Ces nématodes constituent un modèle utile pour étudier la biologie de la SLA en raison de leur brève durée de vie, ce qui permet aux scientifiques de rapidement voir l’effet des traitements expérimentaux sur la mobilité et l’évolution de la maladie. Lorsque les scientifiques modifient les nématodes par des mutations génétiques qui causent la SLA, les vers développent une dégénérescence des motoneurones et une paralysie. Les travaux de Mme Labarre jusqu’à maintenant ont porté sur le traitement des nématodes atteints de SLA à l’aide de probiotiques – des bactéries bénéfiques vivantes connues pour leurs bienfaits sur le système digestif. Elle a découvert que certaines souches de probiotiques ont entraîné une baisse de la mort des motoneurones ainsi qu’une hausse de la mobilité des nématodes. Dans le cadre de son projet, Mme Labarre traitera des souris atteintes de SLA à l’aide de ces mêmes souches de probiotiques pour voir si elle peut obtenir des résultats semblables. Ce projet de recherche pourrait confirmer le lien entre le microbiote et la SLA, pavant la voie à des traitements futurs qui pourraient cibler la population bactérienne du système digestif des personnes atteintes de SLA.