Projets financés en 2016

Bourses Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada

En 2016, les projets lauréats d’une bourse Hudson sont :

Mécanisme pathogène de l’haploinsuffisance de la C9ORF72 dans la SLA et la DLFT : chemin vers une découverte thérapeutique

Chercheuse principale : Dre Janice Robertson, professeure adjointe, Université de Toronto
1,6 M$ répartis sur cinq ans

Membres de l’équipe :

  • Dre Julia Keith, neuropathologiste, Sunnybrook Health Sciences Centre
  • Dr Ian Mackenzie, professeur, Université de la Colombie-Britannique
  • Dr Peter McPherson, professeur, Université McGill
  • Dre Ekaterina Rogaeva, professeure, Université de Toronto
  • Dr Lorne Zinman, neurologue, Sunnybrook Health Sciences Centre

En 2011, des scientifiques ont découvert que la mutation héréditaire d’un gène nommé C9ORF72 qui n’avait pas encore été étudié était la cause la plus importante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Ces mutations ont été trouvées tant dans les formes héréditaires (familiales) et non héréditaires (sporadiques) de la maladie, et représentent le tiers des cas.

Depuis cette découverte, les chercheurs de la SLA visent à comprendre la fonction normale du C9ORF72, à déterminer comment des mutations dans le gène peuvent causer la maladie et à créer des modèles animaux et cellulaires pour l’étudier. En 2015, la Dre Janice Robertson a publié un article jalon qui démontrait l’existence de deux formes différentes de la protéine C9ORF72, y compris une qui se trouvait dans la couche externe du noyau cellulaire, centre de commandement des cellules. Il s’agissait du premier signe de ce qui est devenu une découverte importante par trois équipes qui ont indépendamment démontré que des mutations du C9ORF72 perturbent les mouvements de substances essentielles vers et depuis le noyau.

Lorsque la mutation d’un gène cause la SLA, cela se produit en retirant la fonction normale de la protéine résultante (perte de fonction), en ajoutant une nouvelle fonction toxique à la protéine résultante (gain de fonction) ou, dans certains cas, les deux. La récente découverte des effets des mouvements vers et depuis le noyau a attiré l’attention sur l’hypothèse du gain de fonction. Toutefois, certains travaux ont indiqué que la perte de fonction du C9ORF72 pourrait aussi être un élément important de la SLA. Ceci n’est pas encore bien défini. De plus, plusieurs études ont indiqué que les régions affectées contiennent moins de C9ORF72, ce qui soutient l’hypothèse de la perte de fonction.

Dans le cadre de ce projet Hudson, l’équipe dirigée par la Dre Robertson cherchera à mieux comprendre les fonctions normales du C9ORF72 et à déterminer si la perte de ces fonctions par mutation pourrait causer ou contribuer à la SLA.

L’une des premières découvertes à propos du C9ORF72 était qu’il s’agit d’un type de protéine contenant ce qu’on appelle un domaine DENN, ce qui veut dire qu’il joue un rôle dans le mouvement normal des substances à l’intérieur des cellules. Le Dr Peter McPherson, de l’Université McGill, membre de l’équipe et chercheur ayant découvert cette fonction unique des protéines DENN, explorera plus en détail des données préliminaires qui relient le C9ORF72 à des compartiments essentiels des cellules nommés lysosomes et à leur capacité de recycler les composantes cellulaires au moyen d’un processus d’élimination appelé autophagie. Au cours des dernières années, plusieurs gènes de la SLA ont été associés à des voies de l’autophagie.

De plus, l’équipe examinera d’autres travaux préliminaires qui pointent vers le fait que le C9ORF72 normal pourrait être essentiel au déplacement adéquat de substances vers et depuis le noyau, ce qui indique que les mutations de ce gène causant la SLA pourraient avoir un double effet sur les cellules tant par des mécanismes de perte et de gain de fonction. Enfin, l’équipe étudiera une fonction potentielle du C9ORF72 totalement inexplorée dans un processus nommé bourgeonnement collatéral compensatoire. Il s’agit d’une fonction des neurones qui leur permet de faire repousser de nouvelles connexions à leurs extrémités lorsqu’elles sont débranchées des muscles. D’autres travaux, y compris ceux de chercheurs canadiens, ont indiqué que ce bourgeonnement est diminué dans la SLA, mais le lien avec le C9ORF72 n’a pas encore été fait.

Dans le domaine de la recherche sur la SLA, rien n’a autant été étudié que le C9ORF72 au cours des dernières années à l’échelle mondiale. La plupart des études ont porté sur des hypothèses de gain de fonction. Lorsqu’une mutation crée une nouvelle fonction toxique, la première stratégie thérapeutique est d’utiliser les avancées en médecine pouvant réduire la quantité de protéine mutante. Toutefois, si on ne comprend pas d’abord si la fonction normale du C9ORF72 est cruciale à la santé des motoneurones et d’autres types de cellules touchés par la SLA, de telles stratégies pourraient ne pas être efficaces. Si des mutations causent une perte de fonction, ces stratégies pourraient même être néfastes. Cette équipe canadienne est des plus compétentes pour donner une réponse complète à ces questions. Leurs découvertes amélioreront à terme notre capacité de cibler efficacement le C9ORF72 et ses mécanismes à l’aide de futures stratégies de traitement.

Plateforme iPSC de modèles cellulaires propres à la maladie issue des patients pour les études biologiques

Chercheur principal : Dr Guy Rouleau, professeur, Université McGill
2,2 M$ répartis sur cinq ans

Membres de l’équipe :

  • Dr Benoit Coulombe, Université de Montréal
  • Dr Patrick Dion, Université McGill
  • Dr Edward Fon, Université McGill
  • Dr Jack Puymirat, Université Laval
  • Dr Stefano Stifani, Université McGill

L’une des plus grandes avancées de la science au cours des dix dernières années est le développement de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Ses inventeurs ont reçu le prix Nobel de médecine en 2012. Ces cellules permettent de créer tout type de cellules du corps à partir de n’importe quelle autre. Dans la SLA, les iPSC offrent l’occasion de créer, à partir de cellules de la peau ou du sang d’une personne vivant avec la maladie, des motoneurones et d’autres types de cellules concernés afin d’étudier les cellules humaines ayant exactement la même composition génétique que la personne qui les donne.

Dans le cadre de ce projet Hudson, l’équipe créera des iPSC à partir de 40 personnes vivant avec la SLA, y compris des personnes qui présentent différentes mutations génétiques, qui présentent une progression typique de la maladie ou dont la maladie présente des aspects atypiques. Ces iPSC seront ensuite transformées en motoneurones et en astrocytes (les cellules d’assistance personnelle des motoneurones, qui ont aussi un mauvais fonctionnement dans la SLA). De plus, à l’aide d’une technologie spéciale nommée CRISPR-Cas9, l’équipe changera précisément les mutations présentes dans les cas de SLA héréditaire vers la forme correcte afin qu’on puisse les étudier côte à côte avec celles ayant des mutations. Ces cellules sont des contrôles isogéniques et sont fort recherchées dans la communauté mondiale de la recherche sur la SLA.

À l’aide de ces motoneurones et de ces astrocytes nouvellement développés, l’équipe déterminera d’abord si ceux-ci développent des caractéristiques précises pouvant être corrélées à l’évolution de la maladie et examinera si elles sont différentes de celles d’autres études. De plus, ils utiliseront ces cellules pour développer des tests novateurs pour le criblage de traitements pharmacologiques qui pourraient montrer une capacité de ralentir les processus de la maladie dans les motoneurones humains.

Enfin, l’équipe tirera aussi profit de ce modèle unique de la SLA pour en apprendre davantage sur la façon dont la maladie survient. À l’aide d’une technique nommée protéomique quantitative, elle examinera toutes les substances qui participent à la communication entre les motoneurones humains et les astrocytes dans ces cultures de laboratoire. On sait que dans les cas de SLA, cette communication peut être cruciale au développement et possiblement à la progression de la maladie. En parvenant à comprendre complètement ces mécanismes, on découvrira sans doute de nouvelles cibles de traitement contre la maladie.

Les résultats de cette collaboration intense de cinq ans offriront non seulement une meilleure compréhension de la SLA et potentiellement de nouvelles options de traitement, mais développeront aussi un nouvel ensemble d’outils à partager au sein de la communauté mondiale de la SLA afin de participer à l’effort mondial visant à faire de la SLA une maladie traitable, et non terminale.

Bourses de découverte de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada

Les lauréats des bourses de découverte de 2016 de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada sont :

Gary Armstrong, Ph. D.

Professeur adjoint
Institut neurologique de Montréal, Université McGill
Titre : Génération d’expansions répétées dans l’orthologue C9ORF72 du poisson-zèbre

Depuis plusieurs années, les poissons-zèbres sont des modèles utiles d’étude de la dégénérescence des motoneurones et de recherche de nouveaux traitements. À présent, plusieurs mutations clés causant la SLA chez les humains (SOD1, TDP-43, FUS, etc.) ont été introduites chez le poisson-zèbre, causant le dysfonctionnement des motoneurones et la paralysie. Ces modèles ont non seulement permis d’étudier les mécanismes de maladie dans le but de mieux comprendre la SLA, mais sont aussi des outils importants de criblage de thérapies potentielles pour voir si le dysfonctionnement moteur peut être ralenti en utilisent des systèmes conçus pour mettre robotiquement à l’essai des milliers de substances dans une seule expérience. Une substance est introduite dans l’eau où les poissons-zèbres nagent, puis on observe si les troubles sont ralentis.

En 2011, on a découvert la mutation de la SLA la plus commune. Il s’agit d’un segment anormalement long d’ADN dans un gène appelé C9ORF72. À ce jour, on a rencontré certaines difficultés dans la création de modèles C9ORF72 de poissons-zèbres qui ressemblent à l’anomalie génétique présente chez l’humain. Grâce à cette bourse de découverte, le Dr Gary Armstrong utilisera une technique avancée d’édition génétique appelée CRISPR/Cas9, y compris une modification qu’il a inventée, pour atteindre ce but de façon plus précise. Si le projet est concluant, les poissons-zèbres du Dr Armstrong pourraient être une ressource inestimable pour la communauté de la recherche sur la SLA et offrir un nouvel outil très précieux de criblage de thérapies.

Dr Neil Cashman

Professeur
Université de la Colombie-Britannique
Titre : Mécanismes de transmission synaptique in vivo de la SOD1 humaine mal repliée.

Le processus de propagation de la SLA dans le corps demeure un mystère. Toutefois, le Dr Neil Cashman étudie depuis des décennies comment des changements anormaux de forme (qu’on appelle scientifiquement mauvais repli) de protéines cruciales (les substances qui opèrent les processus vitaux) dans nos cellules pourraient propager la maladie d’une cellule à l’autre. Dans le cas de la SLA, on a émis l’hypothèse qu’une protéine appelée superoxyde dismutase 1 (SOD1) soit celle qui, à la suite d’un mauvais repli, propage la maladie en produisant un effet domino de mauvais repli d’autres SOD1.

Les signaux du cerveau vers nos muscles et dans tout le système nerveux sont transmis dans un câblage interne de cellules interreliées appelées neurones. Entre les neurones se trouve un minuscule espace où elles se joignent qu’on appelle synapse. À présent, on n’a pu démontrer que la SOD1 mal repliée peut traverser la synapse pour propager la toxicité d’une cellule à l’autre. Le Dr Cashman utilisera des aspects uniques des neurones de l’odorat de mouches à fruits (Drosophila) afin de visualiser si cette transmission neuronale se produit. À cet effet, il s’est associé avec l’experte de la Drosophila Dre Catherine Cowan, aussi de la UBC. Si la transmission se produit, le Dr Cashman examinera plus en détail comment la SOD1 peut traverser les synapses et déterminera s’il peut développer un essai chez les mouches qui permettrait aussi de cribler les médicaments susceptibles de modifier cette transmission et de bloquer la propagation de la SLA à travers le corps. Ultimement, les répercussions seraient immenses en matière de traitement contre la SLA si cette hypothèse s’avère. La preuve que le mauvais repli de la SOD1 est commun dans la plupart des cas de SLA, et non seulement dans les 2 % de cas présentant des mutations héréditaires de la SOD1, augmentera énormément la valeur potentielle de thérapies ciblant la SOD1 déjà en cours d’essais cliniques.

Dr Charles Krieger

Professeur
Université Simon Fraser
Titre : Connectivité diminuée à la jonction neuromusculaire dans les cas de sclérose latérale amyotrophique

Plusieurs scientifiques croient que l’une des premières anomalies de la SLA est le dysfonctionnement à l’endroit où les motoneurones se raccordent aux muscles, qu’on appelle jonction neuromusculaire (JNM). Le Dr Charles Krieger a observé qu’une substance nommée adducine, qui est essentielle à la structure de la JNM, est modifiée dans plusieurs modèles animaux de la SLA. C’est pourquoi le Dr Krieger a émis l’hypothèse que des niveaux anormaux d’adducine ou sa mauvaise régulation pourraient être responsable des premiers dysfonctionnements de la JNM.

Dans le cadre de cette bourse de découverte, le Dr Krieger collaborera avec l’expert de la JNM Dr Richard Robitaille, de l’Université de Montréal, afin d’examiner plus en détail le rôle de l’adducine dans la SLA. À l’aide de deux modèles animaux (mouches à fruits et souris) représentant deux causes génétiques de la SLA (TDP-43 et SOD1), ils examineront le mécanisme de la modification de l’adducine en observant sa régulation et les diverses protéines avec lesquelles elle interagit pour maintenir adéquatement la structure de la JNM. L’amélioration de la santé de la JNM pourrait représenter une voie importante dans le ralentissement de la SLA. Le déchiffrage du rôle de l’adducine dans le maintien de la JNM pourrait offrir de nouvelles cibles de traitement à présent inexplorées.

Éric Lécuyer, Ph. D.

Professeur adjoint
Université de Montréal
Titre : Définition des fonctions conservées des protéines se liant à l’ARN dans la biogenèse des granules de stress

L’ARN est une forme mobile de l’information génétique faite à partir de notre ADN. Sa régulation complexe est essentielle au bon fonctionnement de nos cellules. Depuis la découverte, en 2006, que la TDP-43 joue un rôle majeur dans la SLA, l’hypothèse que la régulation anormale de l’ARN est critique dans la maladie est au premier plan. Au cours de la dernière décennie, cette hypothèse s’est renforcée au fur et à mesure que des gènes de la SLA nouvellement identifiés pointaient vers une influence sur la biologie de l’ARN.

Une des caractéristiques standard de la biologie de l’ARN est la formation et la désintégration de structures nommées granules de stress. Celles-ci sont créées temporairement pour protéger l’ARN et les protéines se liant à l’ARN au moment où des déclencheurs environnementaux pourraient être nocifs. Toutefois, on a observé que dans les cas de SLA, les granules de stress ne se désintègrent pas correctement. Grâce à cette bourse de découverte, le Dr Éric Lécuyer aura recours à une bibliothèque d’outils sans précédent qui reconnaissent les protéines se liant à l’ARN des granules de stress afin de mieux comprendre leur contenu dans des cellules souches provenant de personnes vivant avec la SLA. De plus, le Dr Lécuyer utilisera un deuxième ensemble d’outils mis au point dans son laboratoire pour retirer systématiquement les protéines se liant à l’ARN des granules de stress afin de déterminer lesquelles sont essentielles à leur bonne formation et désintégration, puis déterminer leur rôle dans la toxicité auprès des motoneurones dans les cas de SLA.

Une équipe précédente ayant reçu une bourse de découverte et une bourse Hudson s’est concentrée sur la compréhension du contenu des granules de stress et leur dynamique à l’aide d’autres méthodes. Les travaux du Dr Lécuyer devraient bien complémenter ces efforts en apportant une solide expertise dans un effort d’équipe canadien de calibre mondial. L’importance de la preuve que la biologie anormale de l’ARN est un facteur clé dans la cause de la SLA a fortement augmenté au cours des dernières années. La recherche sur les façons de normaliser les domaines de dysfonction pourrait être l’une des meilleures voies de découverte de traitements efficaces pour ralentir la maladie.

Marlene Oeffinger, Ph. D.

Professeure adjointe
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)
Titre : Profilage protéomique et transcriptomique de la fonction des paraspeckles dans les cellules neuronales en santé et modèles de la SLA

Au cours de la dernière décennie, le nombre de nouvelles structures cellulaires auxquelles on a associé des fonctions essentielles à la vie a fortement augmenté. L’une des découvertes les plus récentes est une structure nommée paraspeckle. Plusieurs composantes de cette structure mal comprise ont été identifiées comme étant des protéines qui peuvent causer la SLA lorsqu’elles sont modifiées au moyen de mutations. Les paraspeckles pourraient perturber la biologie de l’ARN qui a été fortement associée au mécanisme de la maladie.

À l’aide de techniques avancées d’identification de protéines et d’ARN, la Dre Marlene Oeffinger examinera le contenu entier des paraspeckles afin de les caractériser d’une manière n’ayant jamais été réalisée dans le système nerveux. De plus, son laboratoire examinera comment la fonction des paraspeckles est modifiée dans les cellules neuronales contenant des mutations causant la SLA. En s’attaquant à cette structure cellulaire de la SLA qui n’a pas encore été étudiée, la Dre Oeffinger pourrait non seulement mieux comprendre comment la maladie se produit, mais aussi identifier de nouvelles cibles de traitements prometteuses.

Alex Parker, Ph. D.

Professeur adjoint
CRCHUM, Université de Montréal
Titre : Examen de la suppression de la dégénérescence des motoneurones induite par le microbiote dans les modèles génétiques de la SLA

Les scientifiques se demandent depuis longtemps quelle est la contribution de l’environnement à la SLA. Au cours des dernières années, l’idée qu’une combinaison de susceptibilité génétique et de déclencheurs environnementaux a pris forme. De plus, l’un des domaines émergents d’intérêt en matière d’exposition environnementale est le tube digestif et la façon dont l’exposition par voie alimentaire pourrait influencer notre système nerveux à travers ce qu’on appelle l’axe intestin-cerveau.

Le Dr Alex Parker est un expert de l’étude de la biologie de petits vers nommés C. elegans, y compris de leur utilisation comme modèle animal pour mieux comprendre la SLA et cribler des traitements potentiels. Lorsque les vers sont modifiés pour contenir un gène muté causant la SLA chez l’humain, leurs motoneurones se dégénèrent et ils sont paralysés. Par le biais d’un partenariat avec une entreprise visant à étudier l’accumulation de gras lorsque les vers étaient exposés à des probiotiques (bactéries utiles, comme celles présentes dans certains yogourts, qu’on considère comme saines pour le système digestif) dans leur nourriture, le Dr Parker a découvert par hasard que certains de ces probiotiques donnés aux vers ralentissaient aussi la progression des symptômes chez les vers de la SLA. Grâce à cette bourse de découverte, le Dr Parker examinera plus en détail comment se produit cette neuroprotection et quels mécanismes biologiques sous-tendent cet effet. La compréhension de la façon dont les probiotiques alimentaires pourraient modifier des mécanismes cellulaires chez les vers pour les protéger de la SLA pourrait non seulement nous permettre d’en apprendre davantage sur la maladie et l’influence des facteurs environnementaux, mais aussi révéler des pistes pouvant mener à de nouveaux types de traitements expérimentaux intéressants.

Lisa Topolnik, Ph. D.

Professeure
Centre hospitalier de l’Université Laval (CHUL)
Titre : Décodage des anomalies de circuit du cortex moteur lors de l’apparition de la SLA au moyen d’imagerie in vivo par microscopie biphotonique et de pharmacogénétique

La SLA est une maladie qui se caractérise par la dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs. Une bonne partie du travail s’est concentrée sur les motoneurones de la moelle épinière, le cortex moteur du cerveau, d’où proviennent les signaux électriques envoyés aux muscles, joue un rôle clair, mais mal compris dans le processus de la maladie. L’une des hypothèses émises dans les cas de SLA est que l’activité excessive des motoneurones supérieurs pourrait être un signe précoce de la maladie. La Dre Lisa Topolnik, experte des circuits cérébraux (compréhension des interactions entre les divers neurones du cerveau) a élaboré un système unique visant à étudier si cela est causé par les actions anormales d’autres neurones (nommés interneurones) dans le cortex moteur qui devraient freiner cette décharge neuronale. Grâce à cette bourse de découverte, la Dre Topolnik aura recours à l’imagerie cérébrale pour examiner les effets dans le cortex moteur de modèles murins de la SLA lorsqu’ils utilisent leurs muscles avant l’apparition de symptômes de la maladie et lors de leur apparition. Si l’hypothèse que ces interneurones ne réussissent pas à inhiber l’activité excessive des motoneurones supérieurs s’avère, la Dre Topolnik examinera l’effet de divers traitement visant à contourner cet effet. Ceci démontre comment l’utilisation d’une expertise qui ne relève pas du domaine de la SLA peut permettre de répondre à des questions clés qui n’ont pas encore été examinées. Ces travaux offriront sans aucun doute de nouvelles perspectives quant aux causes de la maladie et pourraient aussi permettre de découvrir de nouveaux traitements.

Bourse de transition de carrière

Veuillez poursuivre votre lecture pour en savoir davantage au sujet des lauréats de la Bourse de transition de carrière de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada de 2016.

Dre Jeehye Park

Professeure adjointe, département de génétique moléculaire
Hospital for Sick Children, Toronto, ON
Titre : Caractérisation des mutations de la MATR3 associées à la SLA
315 000 $ répartis sur trois ans

Depuis le début de sa carrière, la Dre Park a fait d’importantes contributions à la recherche sur les maladies neurodégénératives. Alors qu’elle étudiait au doctorat en Corée du Sud avec le Dr Jongkyeong Chung, la Dre Park a découvert un lien clé entre deux voies de la maladie de Parkinson. Cette découverte a eu un impact majeur dans ce domaine et ses résultats ont été publiés dans Nature, un journal scientifique de haut niveau. Elle a ensuite effectué des recherches postdoctorales au Baylor College of Medicine sous la supervision de la Dre Huda Zoghbi. Elle y a participé à la création d’un réseau de laboratoires possédant une expertise dans différents modèles animaux pour cribler des traitements contre l’ataxie spinocérébelleuse 1, une maladie neurodégénérative, ce qui lui a permis de publier un autre article dans le journal Nature. Par la suite, elle a étudié les protéines se liant à l’ARN. En plus de développer un nouvel outil pour les étudier, elle s’est intéressée aux multiples protéines se liant à l’ARN qui sont associées à la SLA.

Dans son laboratoire, la Dre Park examinera comment des anomalies dans les protéines se liant à l’ARN, plus particulièrement dans la Matrin 3 (MATR3), peuvent causer la SLA. On a découvert en 2014 que la MATR3 est une cause génétique de la SLA, mais elle n’a pas encore fait l’objet d’études approfondies. En créant les tout premiers modèles cellulaires, de mouches à fruit et murins de la MATR3, la Dre Park découvrira les fonctions de la MATR3 et comment les mutations de celle-ci peuvent causer la dégénérescence des motoneurones. Afin de trouver des cibles potentielles de traitement, la Dre Park cherchera ensuite d’autres gènes qui peuvent augmenter ou réduire la toxicité de la MATR3 mutante dans des modèles de cellules humaines et de mouches à fruit, puis elle mettra à l’essai les candidats les plus prometteurs dans les nouveaux modèles murins de la MATR3, pour enfin les amener par translation à la clinique.

À titre de membre de la communauté de la recherche sur la SLA, la Dre Park aura l’occasion d’intégrer les connaissances acquises sur la MATR3 avec les travaux d’autres chercheurs d’ici et d’ailleurs dans le monde pour aider à résoudre le casse-tête de la SLA. En se concentrant au début de sa carrière indépendante sur un mécanisme moins compris de la SLA, elle vise à trouver des liens entre la MATR3 et des protéines se liant à l’ARN plus étudiées comme la TDP-43 et la FUS, afin de déchiffrer des mécanismes clés du développement de la SLA et de nouvelles cibles de traitement contre la maladie.

Dre Véronique Belzil

Boursière de recherche postdoctorale
Mayo Clinic, Jacksonville, Floride
Superviseur : Dr Leonard Petrucelli
Titre : Découverte de biomarqueurs transcriptomiques et de cibles thérapeutiques épigénétiques pour la SLA sporadique et associée à la C9ORF72
110 000 $ répartis sur deux ans; admissible à 315 000 $ supplémentaires répartis sur trois ans

La Dre Belzil a amorcé sa carrière de chercheuse à titre d’étudiante au doctorat à l’Université de Montréal sous la supervision du Dr Guy Rouleau, généticien de renom et directeur de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal.  Elle a alors cherché à mieux comprendre la génétique de la SLA familiale ou héréditaire. Elle a dirigé ou contribué à plus de 20 manuscrits, ce qui est exceptionnel pour une étudiante des cycles supérieurs.

Au cours des quatre dernières années, la Dre Belzil s’est attelée, dans le cadre de ses études postdoctorales, à comprendre de façon plus poussée comment des modifications dans la régulation génétique pourraient causer la SLA non seulement dans certaines formes familiales de la maladie, mais aussi dans les cas de SLA sporadique, qui représente de 90 % à 95 % des cas. Elle a réalisé ou participé à plusieurs découvertes importantes.

Les travaux de grande portée effectués par la Dre Belzil lors de sa formation postdoctorale se traduisent fort bien dans un programme élargi en laboratoire indépendant. Elle s’intéressera encore à ces mécanismes à titre de professeure adjointe. Le programme qu’elle a élaboré est aussi conçu pour appliquer les connaissances acquises par ces découvertes dans une stratégie visant à développer de nouveaux traitements prometteurs contre la SLA fondés sur une compréhension approfondie de la maladie.

Le Dr Petrucelli et un comité de mentorat de la Mayo Clinic s’engagent à aider la Dre Belzil à devenir non seulement une chercheuse indépendante dans une institution canadienne, mais aussi une chef de file de renommée mondiale en recherche translationnelle sur la SLA.

Dr Kessen Patten

Professeur adjoint, génétique et maladies neurodégénératives
Centre INRS–Institut Armand-Frappier, Laval, QC
Titre : Mécanismes pathogènes de l’expansion des répétitions de la C9ORF72 dans la SLA et mise au point de thérapies
315 000 $ répartis sur trois ans

Le Dr Patten a amorcé sa carrière de chercheur à titre de doctorant à l’Université de l’Alberta en 2004, sous la supervision du Dr Declan Ali. Il y a été formé en électrophysiologie, en biologie cellulaire et en imagerie à l’aide du poisson-zèbre comme modèle d’étude du neurodéveloppement. Après avoir publié plusieurs manuscrits sur ses découvertes et avoir reçu de nombreux prix, notamment une reconnaissance nationale pour la qualité exceptionnelle de sa thèse de doctorat, le Dr Patten a poursuivi ses études grâce à une bourse de recherche postdoctorale à Montréal avec la Dre Florina Moldovan et le Dr Pierre Drapeau. Durant cette période, il a entre autres élaboré des modèles de poisson-zèbre pour des maladies humaines comme la SLA, puis a utilisé ces modèles pour développer une méthode de grande capacité pour la découverte de médicaments. Le Dr Patten a ensuite utilisé cette procédure pour identifier la pimozide comme composé principal dans un pipeline translationnel qui a mené à un essai clinique dans plusieurs centres canadiens prévu pour 2017. Cet essai clinique est financé par la première Bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada, qui a été octroyée en 2014.

Dans ses premières années d’indépendance à titre de professeur adjoint, le Dr Patten se concentrera sur le développement et l’utilisation de modèles de poisson-zèbre pour la cause génétique la plus commune de la SLA, soit la C9ORF72, et sur l’utilisation de méthodes de criblage de grande capacité pour examiner de façon plus approfondie les composés les plus prometteurs. Il a ajouté un élément clé à son travail en établissant des collaborations solides avec des experts de la SLA de renommée mondiale qui se spécialisent dans le développement de motoneurones à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Cela renforcera sans aucun doute sa capacité à traduire les découvertes faites à partir de poissons-zèbres vers la clinique grâce à l’utilisation de cellules humaines.

Le Dr Patten a participé régulièrement au Forum sur la recherche de la Société canadienne de la SLA au cours des dernières années et a noué des liens avec plusieurs autres chercheurs de la communauté. En combinant ses travaux avec ceux d’autres chercheurs canadiens qui utilisent des modèles de la SLA comme le poisson-zèbre, les vers (C. elegans), les mouches à fruit (drosophiles), les souris, les rats et les motoneurones issus d’iPSC, le Dr Patten renforcera l’expertise du pays dans la découverte de médicaments pouvant passer efficacement en clinique et ultimement faire de la SLA une maladie traitable, et non terminale.

Bourses de recherche postdoctorale Ronald Peter Griggs et Tim E. Noël

Dre Sali Farhan

Broad Institute du MIT et de Harvard
Superviseurs : Dr Benjamin Neale et Dr Mark Daly
Titre : Tirer profit des données à grande échelle issues du séquençage de l’exome pour élucider les influences génétiques de la sclérose latérale amyotrophique

Depuis les deux dernières décennies, la meilleure façon d’étudier les aspects moléculaires de la SLA a été la découverte des causes génétiques de la forme familiale ou héréditaire de la maladie (qui ne représente que de 5 % à 10 % des cas), puis d’utiliser celles-ci en laboratoire pour créer des modèles cellulaires et animaux qui reproduisent la dégénérescence des motoneurones et la biologie anormale de la maladie humaine. Au cours des cinq à dix dernières années, on assiste à une explosion du nombre de causes génétiques découvertes. Chacune représente un nouvel outil dont on peut se servir pour comprendre la maladie et identifier de nouvelles cibles de traitement. Toutefois, certaines causes génétiques n’ont toujours pas été identifiées. Elles pourraient représenter des pièces importantes du casse-tête en s’ajoutant à d’autres causes qui sont connues et de mieux en mieux comprises.

La Société canadienne de la SLA est heureuse de remettre la bourse de recherche postdoctorale Tim E. Noël de 2016 à la Dre Sali Farhan, scientifique canadienne, afin qu’elle puisse faire avancer notre compréhension génétique de la SLA au Broad Institute du MIT et de Harvard sous la supervision du Dr Benjamin Neale et du Dr Mark Daly, généticiens de calibre mondial. Au cours de ses travaux, la Dre Farhan analysera l’une des plus importantes bases de données de séquences génétiques de la SLA familiale pour potentiellement découvrir de nouvelles mutations génétiques qui causent la maladie, ainsi que vérifier celles qui ont été identifiées dans d’autres études. De plus, les techniques de pointes employées pour procéder à ces analyses permettront à la Dre Farhan d’acquérir une précieuse expertise qui lui servira à mieux comprendre les fondements de la SLA sporadique au moyen du séquençage complet du génome. Grâce à cette étude et à celles à venir, l’expérience acquise grâce à la bourse postdoctorale préparera la Dre Farhan à faire avancer considérablement notre compréhension de la SLA et à ouvrir de nouvelles voies dans la caractérisation de thérapies.

Dr Carl Laflamme

Institut neurologique de Montréal, Université McGill
Superviseur : Dr Peter McPherson
Titre : Caractérisation de la fonction biologique des cellules du gène C9ORF72 de la SLA

En 2011, la cause génétique la plus répandue de la SLA (et de la démence fronto-temporale) a été découverte. Il s’agit d’une anomalie dans un gène nommé C9ORF72. Avant cela, les chercheurs ne connaissaient pas le C9ORF72. Beaucoup d’efforts ont été déployés pour comprendre sa fonction, afin qu’on puisse comprendre comment une mutation pourrait causer la maladie. L’un des premiers aspects découverts au sujet du C9ORF72 est qu’il contient un domaine DENN (différentiellement exprimé dans les cellules normales et néoplastiques), ce qui signifie qu’il peut altérer la fonction de substances appelées Rabs. Les Rabs sont des facteurs clés dans le transport de pièces essentielles à la santé cellulaire entre la surface des cellules et leur site d’action. Le mauvais fonctionnement de la Rab pourrait perturber de nombreux processus importants. Les domaines DENN ont été découverts dans le laboratoire du Dr Peter McPherson, de l’Institut neurologique de Montréal de l’Université McGill.

La Société canadienne de la SLA est heureuse de remettre la bourse postdoctorale commémorative Ronald Peter Griggs de 2016, rendue possible grâce à un généreux don de Harvey et Sue Griggs, au Dr Carl Laflamme, de l’Institut neurologique de Montréal et de l’Université McGill. Le Dr Laflamme étudiera cette fonction du C9ORF72 en tant qu’agent de médiation potentiel dans le trafic de la membrane. Les données préliminaires du Dr Laflamme ont déjà démontré que le C9ORF72 contrôle la fonction d’un Rab précis (Rab9), ce qui a déjà fourni des renseignements cruciaux sur l’importance du C9ORF72 dans le fonctionnement normal des motoneurones et d’autres types de cellules affectées par la SLA. Alors que le Dr Laflamme déchiffre ces mécanismes, il est probable que de nouvelles cibles thérapeutiques pouvant mener à faire de la SLA une maladie traitable émergent.

Bourses de recherche doctorale de la Société canadienne de la SLA

Les lauréats des bourses de recherche doctorale de 2016 de la Société canadienne de la SLA sont :

Bastien Paré

Université Laval/LOEX
Superviseur : François Gros-Louis
Titre : Développement et caractérisation d’un nouveau modèle cutané issu de l’ingénierie tissulaire pour l’étude de la SLA

La plupart des efforts visant à faire de la SLA une maladie traitable portent sur la mise au point de thérapies pouvant ralentir la progression de la maladie. Il est tout aussi important d’avoir les outils pour poser un diagnostic précoce afin d’être en mesure d’avoir recours à ces thérapies lorsque les pertes de motoneurones ne sont pas déjà importantes. Les chercheurs ont longtemps cherché ce qu’on appelle des biomarqueurs, c’est-à-dire des substances qui peuvent être détectées par imagerie ou dans les fluides corporels (sang, liquide céphalorachidien, etc.) et qui pourraient révéler si une personne souffre de SLA plus rapidement qu’au moyen d’un diagnostic par exclusion. Idéalement, ces tests seront disponibles dès l’apparition des symptômes, voire même, à l’avenir, avant même que les symptômes de la SLA se manifestent.

Depuis des décennies, les cliniciens et les chercheurs de la SLA savent que la peau des personnes souffrant de la maladie présente des caractéristiques uniques. Toutefois, jusqu’à récemment, personne n’avait créé de façon de les étudier efficacement. Au cours des dernières années, le Dr François Gros-Louis a, grâce à l’expertise de collaborateurs à l’Université Laval, mis au point un modèle cutané dérivé de personnes vivant avec la SLA. L’étudiant au doctorat Bastien Paré a reçu une bourse de recherche doctorale de 2016 de la Société canadienne de la SLA afin d’étudier ces modèles pour trouver des biomarqueurs qui pourraient être détectables dès l’apparition des symptômes neurologiques ou même avant leur apparition. Au cours de ses travaux préliminaires, il a déjà découvert d’intrigantes anomalies dans une région nommée matrice extracellulaire, et peut-être encore plus prometteur, des amas de TDP-43, marqueur bien connu de la SLA, dans la peau. De plus, Bastien Paré étudiera la possibilité d’utiliser de la peau issue du génie tissulaire comme modèle pour surveiller l’efficacité des traitements médicamenteux, ce qui donnerait encore plus de valeur au modèle. Ultimement, le potentiel d’utiliser un simple échantillon de peau pour le diagnostic ou pour surveiller des essais cliniques est attrayant et jouerait un rôle important dans la quête visant à faire de la SLA une maladie traitable. Il sera très certainement excitant d’observer le progrès des travaux de Bastien Paré au cours des prochaines années.

Monika Schmidt

Hospital for Sick Children
Superviseur : Christopher Pearson
Titre : Caractérisation des expansions répétées du C9ORF72 et cibles thérapeutiques potentielles

Les mutations génétiques se présentent sous plusieurs formes. Certaines sont causées par la suppression de parties d’un gène, d’autres par la substitution erronée de certaines parties, et d’autres encore par des ajouts, soit lorsque le gène est allongé par des pièces supplémentaires et non nécessaires, ce qui le rend trop grand et dysfonctionnel. En 2011, la cause génétique la plus commune de la SLA a été découverte. Ce gène nommé C9ORF72 peut être anormalement allongé, ce qui le rend dysfonctionnel et cause la dégénérescence des motoneurones. Toutefois, les mécanismes précis qui mènent à la SLA ne sont pas encore bien compris. Lorsque ce gène se rallonge, il crée des formes inhabituelles que nos mécanismes de défense tentent de réparer. Toutefois, on croit que dans le cas du C9ORF72, notre mécanisme de réparation de l’ADN empirerait les choses.

Grâce au financement de la Société canadienne de la SLA, Monika Schmidt étudiera ce sujet dans le cadre de sa thèse de doctorat dans le laboratoire du Dr Christopher Pearson, à l’Hospital for Sick Children. Des travaux précédents menés dans le laboratoire du Dr Pearson ont démontré qu’une substance de notre mécanisme de réparation de l’ADN nommé MutSb, qui est très efficace pour réparer certains types d’erreurs génétiques, empire les effets des mutations génétiques causées par le rallongement d’un gène, y compris en les rallongeant encore plus, ce qui pourrait déclencher la maladie.

Monika Schmidt étudiera le possible rôle du MutSb dans le processus qui rend le C9ORF72 toxique ou qui augmente sa toxicité en observant leur interaction précise. Ses travaux examineront notamment ce lien dans des cellules de laboratoire et dans un modèle murin de SLA C9ORF72 récemment mis au point. Ils ont le potentiel d’identifier le MutSb comme cible thérapeutique pour de nouveaux traitements. Ultimement, les travaux de Monika Schmidt représentent une piste de recherche fort novatrice dans le domaine de la SLA. Nous avons hâte de connaître ses résultats lorsqu’ils émergeront.

Subventions transitoires de la Société canadienne de la SLA

Les lauréats des subventions transitoires de 2016 de la Société canadienne de la SLA sont :

Dr Neil Cashman, Université de la Colombie-Britannique

Le Dr Cashman recevra du soutien additionnel pour travailler sur les liens entre deux protéines de la SLA, la SOD1 et la TDP-43. Dans la SLA, la TDP-43 est une protéine dont la forme est anormale (ce qu’on appelle « mauvais repli ») et qui se trouve au mauvais endroit dans les cellules dans 98 % des cas. Son hypothèse est que dans les cas de SLA sporadique, la TDP-43 mal repliée qui se retrouve au mauvais endroit cause le mauvais repli de la SOD1, ce qui déclenche un effet domino de SOD1 mal repliée et propage la pathologie dans le corps. L’an dernier, il a reçu une subvention transitoire pour explorer ceci :

La SOD1 et la TDP-43 ont été les deux premiers facteurs génétiques importants à être découverts pour la SLA. Or, notre compréhension de leurs fonctions uniques n’a pas mené à beaucoup d’études sur la relation entre ces facteurs dans le processus pathologique de la SLA. Le Dr Cashman vise d’abord à examiner si la structure anormale de la SOD1 normale et non mutante (SOD1 de type sauvage), qu’on appelle « mauvais repli », peut causer la mort neuronale, ainsi que le mécanisme qui pourrait la causer. Lorsque la SOD1 subit une mutation, elle se replie anormalement et peut causer la SLA familiale (héréditaire). Si on démontre que le mauvais repli de la SOD1 de type sauvage peut causer la neurodégénérescence, cela indiquerait que la SOD1 joue aussi un rôle dans la SLA sporadique. De façon unique, il étudiera ensuite si des mutations de la TDP-43 peuvent déclencher le mauvais repli de la SOD1 de type sauvage dans des cultures cellulaires et, possiblement, dans un modèle murin de la SLA novateur conçu pour étudier ce lien.

Afin d’appuyer ses travaux, le Dr Cashman explorera comment un acide aminé précis de la TDP-43, nommé tryptophane, pourrait conférer la capacité de causer le mauvais repli de la SOD1. Les protéines sont de longues chaînes de substances nommées acides aminés. Le Dr Cashman a précédemment démontré qu’un acide aminé tryptophane précis joue un rôle clé dans le mauvais repli de la SOD1. Il émet l’hypothèse qu’il est à l’origine d’une cascade de mauvais replis qui propage la SLA dans le corps. Récemment, il a déterminé que les tryptophanes de la TDP-43 pourraient aussi être des éléments clés dans sa capacité à causer le mauvais repli subséquent de la SOD1. Grâce à la subvention transitoire de 2016, il s’affairera à déterminer quels acides aminés tryptophanes de la séquence de la TDP-43 sont cruciaux à cette fonction. S’il réussit à l’identifier et si son hypothèse s’avère, cela pourrait devenir une cible fort plausible de traitement, surtout grâce aux technologies modernes de modification génétique (comme CRISPR) qui pourraient modifier ces tryptophanes pour les rendre inoffensifs.

Dre Honglin Luo, Université de la Colombie-Britannique

Les travaux de la Dre Luo visent à comprendre si l’infection par les entérovirus (EV) joue un rôle dans le développement de la SLA. Dans des travaux publiés l’an dernier, elle a découvert un ensemble intrigant de similarités entre les motoneurones de la SLA et des cellules infectées par les EV, y compris la redistribution anormale, la formation d’amas et le clivage de la TDP-43. Cette perturbation de la TDP-43 est présente dans 98 % des cas de SLA. C’est pourquoi la Dre Luo vérifiera si une infection chronique et persistante par les EV pourrait contribuer à la SLA sporadique ou la causer en observant si les EV sont présents dans des tissus humains post-mortem de la SLA, et ce, afin de déterminer si une infection par les EV peut accélérer ou empirer la maladie dans des modèles murins de la SLA et d’examiner si les souris qui fabriquent des protéines d’EV développent des symptômes de la SLA. Si le projet est concluant, la Dre Luo tentera ensuite de repérer les mécanismes d’action dans le but de développer des stratégies thérapeutiques.

Christopher Pearson, Ph. D., Hospital for Sick Children

Le Dr Christopher Pearson recevra une autre année de soutien afin de continuer ses travaux sur la biologie d’une des causes génétiques de la SLA les plus répandues, le C9ORF72, qui subit une mutation en raison de parties d’ADN anormalement répliquées en de longues séquences dysfonctionnelles. À partir de ses travaux réalisés grâce à une subvention transitoire de 2015, le Dr Pearson tentera maintenant de mieux comprendre pourquoi ces séquences se produisent et se concentrera sur la découverte d’une substance précise nommée MutSβ. Celle-ci est habituellement très habile pour réparer l’ADN endommagé, mais elle peut empirer la situation lorsque les gènes sont anormalement allongés, comme dans le cas du C9ORF72. En travaillant à deux niveaux, le laboratoire du Dr Pearson devrait être en mesure d’acquérir des connaissances importantes sur la façon dont les mutations du C9ORF72 causent la toxicité dans les cas de SLA et de développer la MutSβ comme possible cible thérapeutique. Tout au long de sa carrière de 16 ans, le Dr Pearson s’est concentré sur les maladies causées par les mutations d’allongement. Lorsque la recherche a identifié le C9ORF72 comme gène de la SLA en 2011, il a prêté main-forte avec son expertise qui n’était pas présente dans la communauté de recherche sur la SLA.

Chantelle Sephton, Ph. D., Université Laval

La Dre Chantelle Sephton recevra une autre année de soutien afin de poursuivre l’étude du rôle unique du FUS (un gène/une protéine de la SLA) où les neurones se joignent, un endroit appelé synapse. La plupart des travaux réalisés sur le FUS se concentrent sur ses fonctions dans la région centrale des neurones nommée corps cellulaire. Dans le cadre de ce projet, elle examinera plusieurs fonctions critiques des synapses qui semblent être perturbées par le FUS anormal. Une mutation du gène FUS cause la SLA et il est important de considérer toutes les façons dont le FUS peut influencer la dégénération des motoneurones ainsi que tous les sites où cela se produit. En 2015, la Dre Sephton a aussi reçu une subvention transitoire de la Société canadienne de la SLA et une bourse de transition de carrière de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada afin de travailler sur ces objectifs. L’année supplémentaire de financement lui donnera la chance de faire progresser ces travaux en début de carrière et lui offrira plus de données pour ses demandes futures de financement.